Ziel des TreatHSP.net Konsortiums ist die Koordination und Förderung translations-orientierter Forschung für die HSP durch 1) Bereitstellung einer gemeinsamen Daten- und Probeninfrastruktur; 2) systematische Entwicklung und Validierung von Outcome-Parametern für klinische Studien; 3) Identifizierung von Biomarkern und neuen therapeutischen Zielen in humanen sowie tierischen Modellsystemen sowie 4) präklinische Testung vielversprechender Ansätze, die einen raschen Transfer in die Klinik ermöglichen. Teilprojekt 1: Koordination und Management des Konsortiums; Teilprojekt 4: Genetische Mutationen haben vielfältige Auswirkungen auf das Transkriptom einer Zelle. Eine systematische Analyse der transkriptionellen Veränderungen und dysregulierten Stoffwechselwegen in humanen neuronalen Modellsystemen ermöglicht die Identifizierung neuer Biomarker und neuer therapeutischer Ansatzpunkte. Durch pharmakologische und/oder genetische Intervention sollen Stoffwechselweg-Dysregulationen korrigiert werden. Teilprojekt 6: Nach wie vor bleiben etwa die Hälfte aller HSP-Betroffenen ohne eine genetische Diagnose. Systematisch wird der Beitrag nicht-kodierender Varianten zu dieser fehlenden Vererbbarkeit untersucht. Paradigmatisch soll eine Pipeline zur integrierten Genom/Transkriptom-Interpretation etabliert werden, die Relevanz der Transkriptomanalyse in peripheren Geweben für die HSP als Erkrankung des ZNS geprüft werden und effiziente Strategien für eine Anpassung der genetischen Diagnostik erarbeitet werden, um mehr Betroffenen eine genetische Diagnose zu ermöglichen.

Teilprojekt 2: Derzeit existieren kaum wissenschaftliche Untersuchungen, die spezifisch das Gangbild von Patienten mit HSP untersuchten, obwohl standardisierte und objektivierbare Gangparameter dringend benötigt werden. In diesem Projekt wird das mobile GaitLab-System dazu verwendet, spezifische Eigenschaften der Gangstörung bei HSP-Patienten objektiv zu erfassen, und damit sowohl den Verlauf als auch die Effekte einer Intervention messbar zu machen. Dazu werden bei Patienten mit HSP standardisiert Ganganalyse-Daten erhoben. Im Weiteren wird eine longitudinale Analyse nach einem Jahr durchgeführt, um die Grundlage für einen reliablen Progressionsmarker zu schaffen. Schließlich wird ein Teil der Patienten vor und nach einer Laufbandintervention mit Hilfe des Ganganalyse-Systems untersucht. Im letzten Schritt wird das mobile Ganganalyse-System dazu verwendet, Charakteristika der Gangstörung bei HSP-Patienten kontinuierlich und in der häuslichen Umgebung erfassbar zu machen. Teilprojekt 7: Mithilfe von humanen neuronalen Modellen für die SPG11 und die SPG15, die aus pluripotenten Stammzellen differenziert werden, wird untersucht, inwiefern der GSK3-Signalweg zur Neurodegeneration bei diesen autosomal-rezessiven HSP-Typen beiträgt. Die Beteiligung anderer neuronaler Zelltypen wird geprüft und anhand von patientenspezifischen Neuronen getestet, ob GSK3-Inhibition ein therapeutisches Target für die Neuroregeneration darstellt. Mithilfe dieser Experimente werden die vom GSK3-Signalweg abhängigen neuronalen Zelltypen spezifiziert. Darüberhinaus werden Wirkmechanismen von GSK3-Inhibition bei der autosomal-rezessiven HSP identifiziert. Schließlich zielt das Projekt darauf ab, Therapieansprechen bei komplizierten HSP-Typen vorherzusagen.

Bewegungen werden durch die koordinierte Aktivität von motorischen Nervenzellen (Motoneuronen) auf verschiedenen Ebenen gesteuert. Motoneuronen in der Hirnrinde und im Rückenmark sind über sehr lange Zellfortsätze der oberen Motoneuronen miteinander verbunden. Diese Fasern bilden den sogenannten kortikospinalen Trakt. Bei den "hereditären spastischen Paraplegien" (HSP) kommt es zu einer Degeneration dieser Fasern. Die Folge ist eine progrediente Spastik insbesondere der unteren Extremität und ein Kraftverlust, wodurch es zu einer progredienten Gangstörung kommt. Die Entwicklung von kausalen Therapien ist aufgrund der vielen möglichen erblichen Ursachen äußerst schwierig. TreatHSP.net konzentriert sich daher auf einen translationalen Forschungsansatz, der die Schlüsselmechanismen dieser Erkrankungsgruppe im Fokus hat. Um einen wesentlichen Schritt hinsichtlich neuer Therapien zu ermöglichen, wird das Konsortium 1) eine gemeinsame Infrastruktur schaffen, die einen gemeinsamen Zugriff auf klinische Daten, auf DNA-Proben oder Zellen von Patienten sowie von OMIK-Daten ermöglichen wird; 2) systematisch Parameter identifizieren und validieren, die die Voraussetzung für die Durchführung klinischer Studien sein werden und 3) einen Hochdurchsatz-Ansatz an humanen HSP-Modellen und Mausmodellen für HSP verfolgen, um gemeinsame Mechanismen und potenzielle neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Dabei werden 4) Substanzen priorisiert, die bereits für andere Indikationen im klinischen Einsatz sind, um eine möglichst schnelle Translation zu ermöglichen. Im Teilprojekt 7 steht die Identifizierung von krankheitsassoziierten Markern über einen metabolomischen Ansatz im Vordergrund, bei dem global nach Änderungen im Zellstoffwechsel gefahndet wird.

Das Vorhaben beabsichtigt, krankheitsverstärkende, sekundäre Entzündungsreaktionen, die mit SPG11 einhergehen, zu therapieren, mit dem Ziel, die Krankheit in ihrer Schwere und ihrem Verlauf abzumildern. Im zentralen Nervensystem (ZNS) eines etablierten Tiermodells für SPG11 wurden bereits in Pilotexperimenten Entzündungszellen identifiziert und - ähnlich wie in anderen genetisch-bedingten Erkrankungen des ZNS (z. B. SPG2; Kinderdemenz, CLN) - deren potenzielle Schädlichkeit für das Nervensystem gezeigt. In diesem Projekt soll der krankheitsverstärkende Einfluss von Lymphozyten gezielt untersucht werden, indem die SPG11-Modelle mit Mausmutanten verkreuzt werden, denen reife Lymphozyten fehlen; hierbei wird eine Abmilderung und/oder verzögertes Auftreten der Erkrankung erwartet. Dieses "proof-of principle"-Experiment ist eine wichtige Voraussetzung für die eigentliche pharmakologische Behandlung der schädlichen Entzündungsreaktion im ZNS der SPG11-Maus-Modelle. Mit, bislang in der Multiplen Sklerose eingesetzten, Immunmodulatoren, deren Nebenwirkungen sehr gut bekannt sind, sollen die Mausmutanten behandelt werden. Dabei werden die Medikamente in verschiedenen Therapieansätzen sowohl präsymptomatisch als auch nach Einsetzen der Symptome über das Trinkwasser gegeben. Ferner soll untersucht werden, wie sich der Krankheitsverlauf nach Absetzen der Medikamente entwickelt. Zur Erfassung der Krankheitssymptome werden bei allen Experimenten nicht-invasive, translationale, kliniknahe Messmethoden angewandt, wie Optische Kohärenz-Tomographie, wie auch Methoden zur Erfassung motorischer Störungen und Verhaltensauffälligkeiten. Am Ende der Versuchsreihen steht die quantitative Erfassung histopathologischer Veränderungen verschiedener ZNS-Bereiche der Verum- und Placebo-behandelten SPG11-Mäuse. Basierend auf den gewählten, klinisch erprobten Medikamenten und den klinik-nahen Messmethoden wird eine schnelle klinische Übertragbarkeit der Experimente erwartet.