Verbund

TreatHSP.net - Translationale Forschung zur hereditären spastischen Paraplegie

Hereditäre Spastische Spinalparalysen (HSP) sind neurodegenerative Erkrankungen. Unter dem Begriff wird eine heterogene Gruppe von Krankheiten zusammengefasst. Diese zeichnen sich durch Symptome wie Krämpfe der Skelettmuskulatur sowie durch kraftlose Extremitäten aus. Die Patientinnen und Patienten mit HSP werden durch die Symptome erheblich beeinträchtigt und büßen dauerhaft an Mobilität ein. Vorhandene Therapieoptionen können nur die Symptome der Erkrankungen mildern, beeinflussen deren Verlauf aber nicht. Es besteht daher Forschungsbedarf, um die Behandlung von HSP zu verbessern.

Ziel des Verbundes ist ein translationaler Forschungsansatz, um neue Therapien für die HSP zu entwickeln. Dafür sollen Biomarker identifiziert werden, die die Diagnose der Erkrankung sowie die Prognose des Schweregrads und des Verlaufs erleichtern sollen. In präklinischen Modellen sollen darüber hinaus neue Therapieansätze für häufige Subtypen der HSP identifiziert und getestet werden.

Der Forschungsverbund ist Teil der „translationsorientierten Verbundvorhaben im Bereich der Seltenen Erkrankungen“. In der vierten Förderphase zu Seltenen Erkrankungen werden insgesamt elf Verbünde über drei Jahre gefördert. Es werden deutschlandweite Expertisen zusammengeführt, die durch eine problemlösungsorientierte und interdisziplinäre Zusammenarbeit neue Erkenntnisse zu Seltenen Erkrankungen erarbeiten. Die Erforschung Seltener Erkrankungen verspricht auch modellhafte Erkenntnisse, die auf andere häufigere Erkrankungen übertragen werden können.

Teilprojekte

Teilprojekt 1 Koordination, Teilprojekt 4, Teilprojekt 6

Förderkennzeichen: 01GM1905A
Gesamte Fördersumme: 716.168 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Rebecca Schüle
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen - Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät - Hertie Institut für klinische Hirnforschung - Neurodegeneration
Otfried-Müller-Str. 27
72076 Tübingen

Teilprojekt 1 Koordination, Teilprojekt 4, Teilprojekt 6

Ziel des TreatHSP.net Konsortiums ist die Koordination und Förderung translations-orientierter Forschung für die HSP durch 1) Bereitstellung einer gemeinsamen Daten- und Probeninfrastruktur; 2) systematische Entwicklung und Validierung von Outcome-Parametern für klinische Studien; 3) Identifizierung von Biomarkern und neuen therapeutischen Zielen in humanen sowie tierischen Modellsystemen sowie 4) präklinische Testung vielversprechender Ansätze, die einen raschen Transfer in die Klinik ermöglichen. Teilprojekt 1: Koordination und Management des Konsortiums; Teilprojekt 4: Genetische Mutationen haben vielfältige Auswirkungen auf das Transkriptom einer Zelle. Eine systematische Analyse der transkriptionellen Veränderungen und dysregulierten Stoffwechselwegen in humanen neuronalen Modellsystemen ermöglicht die Identifizierung neuer Biomarker und neuer therapeutischer Ansatzpunkte. Durch pharmakologische und/oder genetische Intervention sollen Stoffwechselweg-Dysregulationen korrigiert werden. Teilprojekt 6: Nach wie vor bleiben etwa die Hälfte aller HSP-Betroffenen ohne eine genetische Diagnose. Systematisch wird der Beitrag nicht-kodierender Varianten zu dieser fehlenden Vererbbarkeit untersucht. Paradigmatisch soll eine Pipeline zur integrierten Genom/Transkriptom-Interpretation etabliert werden, die Relevanz der Transkriptomanalyse in peripheren Geweben für die HSP als Erkrankung des ZNS geprüft werden und effiziente Strategien für eine Anpassung der genetischen Diagnostik erarbeitet werden, um mehr Betroffenen eine genetische Diagnose zu ermöglichen.

Teilprojekt 2, Teilprojekt 7

Förderkennzeichen: 01GM1905B
Gesamte Fördersumme: 426.540 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Jürgen Winkler
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg - Universitätsklinikum - Neurologische Klinik - Abt. für Molekulare Neurologie
Schwabachanlage 6
91054 Erlangen

Teilprojekt 2, Teilprojekt 7

Teilprojekt 2: Derzeit existieren kaum wissenschaftliche Untersuchungen, die spezifisch das Gangbild von Patienten mit HSP untersuchten, obwohl standardisierte und objektivierbare Gangparameter dringend benötigt werden. In diesem Projekt wird das mobile GaitLab-System dazu verwendet, spezifische Eigenschaften der Gangstörung bei HSP-Patienten objektiv zu erfassen, und damit sowohl den Verlauf als auch die Effekte einer Intervention messbar zu machen. Dazu werden bei Patienten mit HSP standardisiert Ganganalyse-Daten erhoben. Im Weiteren wird eine longitudinale Analyse nach einem Jahr durchgeführt, um die Grundlage für einen reliablen Progressionsmarker zu schaffen. Schließlich wird ein Teil der Patienten vor und nach einer Laufbandintervention mit Hilfe des Ganganalyse-Systems untersucht. Im letzten Schritt wird das mobile Ganganalyse-System dazu verwendet, Charakteristika der Gangstörung bei HSP-Patienten kontinuierlich und in der häuslichen Umgebung erfassbar zu machen. Teilprojekt 7: Mithilfe von humanen neuronalen Modellen für die SPG11 und die SPG15, die aus pluripotenten Stammzellen differenziert werden, wird untersucht, inwiefern der GSK3-Signalweg zur Neurodegeneration bei diesen autosomal-rezessiven HSP-Typen beiträgt. Die Beteiligung anderer neuronaler Zelltypen wird geprüft und anhand von patientenspezifischen Neuronen getestet, ob GSK3-Inhibition ein therapeutisches Target für die Neuroregeneration darstellt. Mithilfe dieser Experimente werden die vom GSK3-Signalweg abhängigen neuronalen Zelltypen spezifiziert. Darüberhinaus werden Wirkmechanismen von GSK3-Inhibition bei der autosomal-rezessiven HSP identifiziert. Schließlich zielt das Projekt darauf ab, Therapieansprechen bei komplizierten HSP-Typen vorherzusagen.

Teilprojekt 3

Förderkennzeichen: 01GM1905C
Gesamte Fördersumme: 261.993 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Stephan Klebe
Adresse: Universität Duisburg-Essen - Universitätsklinikum Essen - Klinik für Neurologie
Hufelandstr. 55
45147 Essen

Teilprojekt 3

Zur Durchführung von klinischen Studien sind validierte Qualitäts- und Evidenzkriterien (Outcome-Parameter) eine Grundvoraussetzung. Bestehende Messparameter spiegeln häufig relevante spezifische Aspekte und Konzepte der Patienten und der Betreuungspersonen nicht wider. Für die hereditäre spastische Spinalparalyse (HSP) existiert kein Konzept von spezifischen Patienten-orientierten Outcome-Parametern, die die Schwere einer Erkrankung und den Einfluss einer Behandlung evidenzbasiert messen. Das Projekt wird mit der von dem "International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)" vorgeschlagenen Methode mittels eines interaktiven, qualitativen und quantitativen Validierungsprozesses deutschsprachige Outcome-Parameter für Patienten und Betreuungspersonen entwickeln. Dabei werden Patienten, Betreuungspersonen, Patientenorganisationen und Wissenschaftler des "TreatHSP.net" Netzwerkes während der Generierung der Parameter bei jedem einzelnen Schritt der Entwicklung und der Validierung mit eingebunden, damit die Parameter spezifisch auf die HSP abgestimmt sind. Das neu entwickelte Messinstrument wird anschließend in das bestehende HSP-Register implementiert und das Register um ein Portal für Patienten und Betreuungspersonen erweitert. Dies wird dazu dienen den natürlichen Verlauf der HSP zu messen, die Bedürfnisse der HSP-Patienten und der Betreuungspersonen besser zu erfassen und die klinischen Symptome der HSP besser abzubilden.

Teilprojekt 5

Förderkennzeichen: 01GM1905D
Gesamte Fördersumme: 190.081 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Christian Hübner
Adresse: Universitätsklinikum Jena - Institut für Humangenetik
Kollegiengasse 10
07743 Jena

Teilprojekt 5

Bewegungen werden durch die koordinierte Aktivität von motorischen Nervenzellen (Motoneuronen) auf verschiedenen Ebenen gesteuert. Motoneuronen in der Hirnrinde und im Rückenmark sind über sehr lange Zellfortsätze der oberen Motoneuronen miteinander verbunden. Diese Fasern bilden den sogenannten kortikospinalen Trakt. Bei den "hereditären spastischen Paraplegien" (HSP) kommt es zu einer Degeneration dieser Fasern. Die Folge ist eine progrediente Spastik insbesondere der unteren Extremität und ein Kraftverlust, wodurch es zu einer progredienten Gangstörung kommt. Die Entwicklung von kausalen Therapien ist aufgrund der vielen möglichen erblichen Ursachen äußerst schwierig. TreatHSP.net konzentriert sich daher auf einen translationalen Forschungsansatz, der die Schlüsselmechanismen dieser Erkrankungsgruppe im Fokus hat. Um einen wesentlichen Schritt hinsichtlich neuer Therapien zu ermöglichen, wird das Konsortium 1) eine gemeinsame Infrastruktur schaffen, die einen gemeinsamen Zugriff auf klinische Daten, auf DNA-Proben oder Zellen von Patienten sowie von OMIK-Daten ermöglichen wird; 2) systematisch Parameter identifizieren und validieren, die die Voraussetzung für die Durchführung klinischer Studien sein werden und 3) einen Hochdurchsatz-Ansatz an humanen HSP-Modellen und Mausmodellen für HSP verfolgen, um gemeinsame Mechanismen und potenzielle neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Dabei werden 4) Substanzen priorisiert, die bereits für andere Indikationen im klinischen Einsatz sind, um eine möglichst schnelle Translation zu ermöglichen. Im Teilprojekt 7 steht die Identifizierung von krankheitsassoziierten Markern über einen metabolomischen Ansatz im Vordergrund, bei dem global nach Änderungen im Zellstoffwechsel gefahndet wird.

Teilprojekt 8

Förderkennzeichen: 01GM1905E
Gesamte Fördersumme: 215.384 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Elena Rugarli
Adresse: Universität zu Köln - CECAD
Joseph-Stelzmann-Str. 26
50931 Köln

Teilprojekt 8

Hereditäre spastische Paraplegie (HSP) ist eine fortschreitende, unheilbare neurologische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Schwäche und Spastik der unteren Gliedmaßen aufgrund Degeneration der Axone kortikaler Bewegungsneuronen, die bewusste Bewegungen ermöglichen. Diese Neuronen sind glutamaterg und stellen synaptische Kontakte zu spinalen Bewegungsneuronen her, die die Muskeln aktivieren. Mutationen in SPG7 gehören zu den häufigsten Ursachen rezessiver oder spontaner HSP. SPG7 kodiert für Paraplegin, eine mitochondriale Protease, die an der Qualitätskontrolle mitochondrialer Proteine der inneren Membran und an der Reifung spezifischer Substrate beteiligt ist. In Abwesenheit von Paraplegin zeigen Mitochondrien eine abnormale Calcium-Aufnahme und schwellen an. Es wird in diesem Projekt ein zuvor entwickeltes Spg7-Mausmodell verwendet, das die Hauptmerkmale der menschlichen Form der Erkrankung nachbildet, um die Mechanismen, die zur Erkrankung führen, verstehen zu lernen und mögliche neue therapeutische Ansätze aufzuzeigen. Ziele sind: 1) Gemeinsamkeiten der pathogenen Mechanismen bei SPG7-HSP und anderen, nicht-mitochondrialen Formen der HSP oder der Wallerian-Degeneration zu verstehen, um neue Wege zur therapeutischen Intervention aufzuzeigen; 2) Die möglichen Vorteile einer Behandlung mit dem Antibiotikum Ceftriaxon zu untersuchen, das die Expression des astrocytischen Glutamattransporters EAAT2 erhöht. Möglicherweise verlängert die Begrenzung glutamaterger Stimulation betroffener Neuronen ihre Überlebensdauer, indem die Anhäufung von Calcium vermindert wird. Diese präklinischen Experimente sollen die Rolle von mitochondrialer Calcium-Fehlverarbeitung aufklären und therapeutische Ansätze für HSP aufzeigen.

Teilprojekt 9

Förderkennzeichen: 01GM1905F
Gesamte Fördersumme: 215.888 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Rudolf Martini
Adresse: Universitätsklinikum Würzburg - Neurologische Klinik und Poliklinik
Josef-Schneider-Str. 11
97080 Würzburg

Teilprojekt 9

Das Vorhaben beabsichtigt, krankheitsverstärkende, sekundäre Entzündungsreaktionen, die mit SPG11 einhergehen, zu therapieren, mit dem Ziel, die Krankheit in ihrer Schwere und ihrem Verlauf abzumildern. Im zentralen Nervensystem (ZNS) eines etablierten Tiermodells für SPG11 wurden bereits in Pilotexperimenten Entzündungszellen identifiziert und - ähnlich wie in anderen genetisch-bedingten Erkrankungen des ZNS (z. B. SPG2; Kinderdemenz, CLN) - deren potenzielle Schädlichkeit für das Nervensystem gezeigt. In diesem Projekt soll der krankheitsverstärkende Einfluss von Lymphozyten gezielt untersucht werden, indem die SPG11-Modelle mit Mausmutanten verkreuzt werden, denen reife Lymphozyten fehlen; hierbei wird eine Abmilderung und/oder verzögertes Auftreten der Erkrankung erwartet. Dieses "proof-of principle"-Experiment ist eine wichtige Voraussetzung für die eigentliche pharmakologische Behandlung der schädlichen Entzündungsreaktion im ZNS der SPG11-Maus-Modelle. Mit, bislang in der Multiplen Sklerose eingesetzten, Immunmodulatoren, deren Nebenwirkungen sehr gut bekannt sind, sollen die Mausmutanten behandelt werden. Dabei werden die Medikamente in verschiedenen Therapieansätzen sowohl präsymptomatisch als auch nach Einsetzen der Symptome über das Trinkwasser gegeben. Ferner soll untersucht werden, wie sich der Krankheitsverlauf nach Absetzen der Medikamente entwickelt. Zur Erfassung der Krankheitssymptome werden bei allen Experimenten nicht-invasive, translationale, kliniknahe Messmethoden angewandt, wie Optische Kohärenz-Tomographie, wie auch Methoden zur Erfassung motorischer Störungen und Verhaltensauffälligkeiten. Am Ende der Versuchsreihen steht die quantitative Erfassung histopathologischer Veränderungen verschiedener ZNS-Bereiche der Verum- und Placebo-behandelten SPG11-Mäuse. Basierend auf den gewählten, klinisch erprobten Medikamenten und den klinik-nahen Messmethoden wird eine schnelle klinische Übertragbarkeit der Experimente erwartet.