KCNT1-Genmutationen sind mit früh beginnenden epileptischen Enzephalopathien assoziiert, die auf konventionelle antikonvulsive Therapien nur unzureichend ansprechen. Projektziel ist die Identifizierung spezifischer Blocker für die Behandlung von KCNT1-assoziierten Epilepsien. Neue KCNT1-Blocker werden mit Zell-basierten Hochdurchsatz-Screenings (HTS) von zugelassenen (Repurposing) sowie neuartigen Substanzen (Small-Molecule-Datenbanken) identifiziert. Positive Screening-Ergebnisse werden in Zellkulturexperimenten verifiziert und ihre akuten und chronischen Effekte auf die neuronale Erregbarkeit und die Netzwerkerregbarkeit mittels elektrophysiologischer Ableitungen in vitro und in vivo in Mäusen mit mutierten KCNT1-Kanälen untersucht. Das Endziel dieses translationalen Projekts besteht in der Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten für KCNT1-assoziierte epileptische Enzephalopathien.

Das Vorhaben hat zum Ziel, die zelluläre Pathophysiologie von Ataxie, Epilepsie und Migräne in menschlichen Krankheiten, die mit Mutationen in SLC1A3 assoziiert sind, zu verstehen und neue therapeutische Zugänge für diese Erkrankungen zu identifizieren. Dazu werden für alle bekannten SLC1A3 Mutationen resultierende Änderungen der Funktion von EAAT1 Glutamattransportern in zellulären Systemen detailliert beschrieben. Für zwei ausgewählte Mutationen werden die Auswirkungen dieser Funktionsänderungen auf die Kleinhirnfunktion in transgenen Tieren analysiert. An diesen Tieren wird ein postulierter Pathomechanismus, nämlich dass eine pathologische Steigerung des Chloridausstroms aus Gliazellen im Kleinhirn zur Apoptose führt, geprüft und Therapiekonzepte getestet, die diesen Pathomechanismus adressieren.

Treat-ION formt ein Netzwerk von Klinikern und Wissenschaftlern in ganz Deutschland, um das Wissen über das Erkennen und Behandeln seltener neurologischer Ionenkanal- und Transportererkrankungen (NICATD) voranzutreiben. Die NICATD umfassen eine Vielzahl von neuropsychiatrischen Erkrankungen und Symptome wie Entwicklungsverzögerung, Epilepsie, episodische und chronische Ataxie, Migräne und andere, die häufig in Kombination auftreten oder durch Mutationen in den gleichen Kanälen verursacht werden. Aufgrund der gemeinsamen Grundfunktion von Kanälen und Transportern neuronale Erregbarkeit und ionische Homöostase zu regulieren, werden auch die pathophysiologisch und therapeutischen Prinzipien über die Krankheiten hinweg geteilt. Das Hauptziel von Treat-ION ist es, Ergebnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in wirkungsvolle und individualisierte Therapien zu überführen. Die Arbeiten in diesem Projekt werden sich auf therapeutische Studien in zellulären, tierischen und humanen Modellen konzentrieren, welche durch in silico-Studien für neue Behandlungen flankiert werden, um zukünftig bessere Vorhersagen für die funktionellen Folgen von Mutationen für therapeutische Zwecke und zelluläre Drogenscreens treffen zu können. Der Fokus liegt hier auf genehmigten und verfügbaren "neuverwendeten" Arzneimitteln. Die Ergebnisse erfolgreich durchgeführter Individualstudien und drei bereits initiierter Studien zu spezifischen seltenen Kanalstörungen werden für die Projektarbeit in Treat-ION herangezogen. Die Ergebnisse der Forschungsarbeit und das (zugewonnene) Wissen der Experten werden systematisch in einem strukturierten molekularen therapeutischen Gremium im Rahmen der Deutschen Akademie für seltene neurologische Erkrankungen (DASNE) weitergegeben.