Verbund

Treat-ION - Neue Therapien für neurologische Ionenkanal- und Transporterstörungen

Seltene neurologische Ionenkanal- und Transportererkrankungen, kurz NICATD, umfassen eine Vielzahl von neuropsychiatrischen Erkrankungen. Sie sind als heterogene Gruppe durch unterschiedliche Symptome charakterisiert wie Entwicklungsverzögerungen, Epilepsie, Bewegungsstörungen oder Migräne. Betroffene Patientinnen und Patienten leiden unter einer hohen Krankheitslast und werden häufig falsch oder zu spät diagnostiziert. Therapien für die unterschiedlichen Krankheitssymptome sind entweder nicht vorhanden oder unzureichend. Es besteht daher Forschungsbedarf, um die Behandlung von NICATD zu verbessern.

Ziel des Verbundes ist ein translationaler Forschungsansatz, um neuartige und individualisierte Therapieoptionen für NICATD zu entwickeln. Dazu werden therapeutische Studien in Zell- und Tiermodellen sowie menschlichen Proben durchgeführt. Hauptaugenmerk liegt darauf, die Wirksamkeit von bereits zugelassenen Arzneimitteln zu überprüfen. Diese können bei erfolgreichen Tests schnell am Patienten eingesetzt werden.

Der Forschungsverbund ist Teil der „translationsorientierten Verbundvorhaben im Bereich der Seltenen Erkrankungen“. In der vierten Förderphase zu Seltenen Erkrankungen werden insgesamt elf Verbünde über drei Jahre gefördert. Es werden deutschlandweit Expertisen zusammengeführt, die durch eine problemlösungsorientierte und interdisziplinäre Zusammenarbeit neue Erkenntnisse zu Seltenen Erkrankungen erarbeiten. Die Erforschung Seltener Erkrankungen verspricht auch modellhafte Erkenntnisse, die auf andere häufigere Erkrankungen übertragen werden können.

Teilprojekte

Koordination, TP 2 Datenintegration und Präzisionsmedizin, TP 4 Pathopysiologie in Tiermodellen, TP 7 Molekulare Mechanismen in Mausmodellen, TP8 Pathophysiologie in Zellmodellen

Förderkennzeichen: 01GM1907A
Gesamte Fördersumme: 1.246.069 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Holger Lerche
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen - Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät - Hertie Institut für klinische Hirnforschung (HIH) - Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen

Koordination, TP 2 Datenintegration und Präzisionsmedizin, TP 4 Pathopysiologie in Tiermodellen, TP 7 Molekulare Mechanismen in Mausmodellen, TP8 Pathophysiologie in Zellmodellen

Treat-ION formt ein Netzwerk von Klinikern und Wissenschaftlern in ganz Deutschland, um das Wissen über das Erkennen und die Behandlung seltener neurologischer Ionenkanal- und Transportererkrankungen (NICATD) voranzutreiben. Die NICATD umfassen eine Vielzahl von neuropsychiatrischen Erkrankungen. Sie sind durch unterschiedliche Symptome charakterisiert, wie Entwicklungsverzögerung, Epilepsie, episodische oder chronische Ataxie, Migräne und andere, die häufig in Kombination auftreten oder durch Mutationen in den gleichen Kanälen verursacht werden. Aufgrund der gemeinsamen, grundlegenden Funktion von Kanälen und Transportern, die neuronale Erregbarkeit und ionische Homöostase zu regulieren, haben sie auch über die Krankheiten hinweg übergreifende pathophysiologische und therapeutische Prinzipien. Das Hauptziel von Treat-ION ist es, Ergebnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in wirkungsvolle, individualisierte Therapien umzusetzen.

Teilprojekt 5 Kaliumkanalblocker für KCNT1-assoziierte Epilepsien

Förderkennzeichen: 01GM1907B
Gesamte Fördersumme: 342.980 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: PD Dr. Axel Neu
Adresse: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf - Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Martinistr. 52
20251 Hamburg

Teilprojekt 5 Kaliumkanalblocker für KCNT1-assoziierte Epilepsien

KCNT1-Genmutationen sind mit früh beginnenden epileptischen Enzephalopathien assoziiert, die auf konventionelle antikonvulsive Therapien nur unzureichend ansprechen. Projektziel ist die Identifizierung spezifischer Blocker für die Behandlung von KCNT1-assoziierten Epilepsien. Neue KCNT1-Blocker werden mit Zell-basierten Hochdurchsatz-Screenings (HTS) von zugelassenen (Repurposing) sowie neuartigen Substanzen (Small-Molecule-Datenbanken) identifiziert. Positive Screening-Ergebnisse werden in Zellkulturexperimenten verifiziert und ihre akuten und chronischen Effekte auf die neuronale Erregbarkeit und die Netzwerkerregbarkeit mittels elektrophysiologischer Ableitungen in vitro und in vivo in Mäusen mit mutierten KCNT1-Kanälen untersucht. Das Endziel dieses translationalen Projekts besteht in der Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten für KCNT1-assoziierte epileptische Enzephalopathien.

Teilprojekt 6 Zelluläre Pathophysiologie

Förderkennzeichen: 01GM1907C
Gesamte Fördersumme: 239.944 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Christoph Fahlke
Adresse: Forschungszentrum Jülich - Institute of Complex Systems - Zelluläre Biophysik (ICS-4)

Jülich

Teilprojekt 6 Zelluläre Pathophysiologie

Das Vorhaben hat zum Ziel, die zelluläre Pathophysiologie von Ataxie, Epilepsie und Migräne in menschlichen Krankheiten, die mit Mutationen in SLC1A3 assoziiert sind, zu verstehen und neue therapeutische Zugänge für diese Erkrankungen zu identifizieren. Dazu werden für alle bekannten SLC1A3 Mutationen resultierende Änderungen der Funktion von EAAT1 Glutamattransportern in zellulären Systemen detailliert beschrieben. Für zwei ausgewählte Mutationen werden die Auswirkungen dieser Funktionsänderungen auf die Kleinhirnfunktion in transgenen Tieren analysiert. An diesen Tieren wird ein postulierter Pathomechanismus, nämlich dass eine pathologische Steigerung des Chloridausstroms aus Gliazellen im Kleinhirn zur Apoptose führt, geprüft und Therapiekonzepte getestet, die diesen Pathomechanismus adressieren.

Teilprojekt 7 Pathophysiologische Mechanismen

Förderkennzeichen: 01GM1907E
Gesamte Fördersumme: 183.586 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Nikolaus Plesnila
Adresse: Klinikum der Universität München - Campus Großhadern - Institut für Schlaganfall und Demenzforschung
Feodor-Lynen-Str. 17
81377 München

Teilprojekt 7 Pathophysiologische Mechanismen

Treat-ION formt ein Netzwerk von Klinikern und Wissenschaftlern in ganz Deutschland, um das Wissen über das Erkennen und Behandeln seltener neurologischer Ionenkanal- und Transportererkrankungen (NICATD) voranzutreiben. Die NICATD umfassen eine Vielzahl von neuropsychiatrischen Erkrankungen und Symptome wie Entwicklungsverzögerung, Epilepsie, episodische und chronische Ataxie, Migräne und andere, die häufig in Kombination auftreten oder durch Mutationen in den gleichen Kanälen verursacht werden. Aufgrund der gemeinsamen Grundfunktion von Kanälen und Transportern neuronale Erregbarkeit und ionische Homöostase zu regulieren, werden auch die pathophysiologisch und therapeutischen Prinzipien über die Krankheiten hinweg geteilt. Das Hauptziel von Treat-ION ist es, Ergebnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in wirkungsvolle und individualisierte Therapien zu überführen. Die Arbeiten in diesem Projekt werden sich auf therapeutische Studien in zellulären, tierischen und humanen Modellen konzentrieren, welche durch in silico-Studien für neue Behandlungen flankiert werden, um zukünftig bessere Vorhersagen für die funktionellen Folgen von Mutationen für therapeutische Zwecke und zelluläre Drogenscreens treffen zu können. Der Fokus liegt hier auf genehmigten und verfügbaren "neuverwendeten" Arzneimitteln. Die Ergebnisse erfolgreich durchgeführter Individualstudien und drei bereits initiierter Studien zu spezifischen seltenen Kanalstörungen werden für die Projektarbeit in Treat-ION herangezogen. Die Ergebnisse der Forschungsarbeit und das (zugewonnene) Wissen der Experten werden systematisch in einem strukturierten molekularen therapeutischen Gremium im Rahmen der Deutschen Akademie für seltene neurologische Erkrankungen (DASNE) weitergegeben.

Teilprojekt 5

Förderkennzeichen: 01GM1907F
Gesamte Fördersumme: 50.012 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Dirk Isbrandt
Adresse: Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V.
Sigmund-Freud-Str. 27
53127 Bonn

Teilprojekt 5

Mutationen im KCNT1-Gen sind mit früh beginnenden epileptischen Enzephalopathien assoziiert, die auf konventionelle antikonvulsive Therapien nur unzureichend ansprechen. Projektziel ist die Identifizierung spezifischer Kaliumkanalblocker für die Behandlung von KCNT1-assoziierten Epilepsien. Neue KCNT1-Kanalblocker werden mit Zell-basiertem Hochdurchsatz-Screenings von zugelassenen (Repurposing) sowie neuartigen Substanzen (Small-Molecule-Datenbanken) identifiziert. Positive Screening-Ergebnisse werden in Zellkulturexperimenten verifiziert und ihre akuten und chronischen Effekte auf die neuronale Erregbarkeit und die Netzwerkerregbarkeit mittels elektrophysiologischer Ableitungen in vitro und in vivo in Mäusen mit mutierten KCNT1-Kanälen untersucht. Das Endziel dieses translationalen Projekts besteht in der Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten für KCNT1-assoziierte epileptische Enzephalopathien.