Verbund

HIChol - Translationales Netzwerk zu hereditären intrahepatischen Cholestasen

Cholestase ist eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Sie kann verursacht werden durch Veränderungen in verschiedenen Genen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet. Sie umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern reicht. Letztere treten bei einem von 50.000 Neugeborenen auf und verursachen oft bereits im Säuglingsalter eine Schädigung der Leber. Dies kann zur Entwicklung von Leberkrebs sowie zum Organversagen führen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe der Cholestase dar. Medikamentöse Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, fehlen.

Ziel des Verbundes HiCHOL ist es daher, die der Krankheit zugrunde liegenden Veränderungen in den Genen zu identifizieren und genauer zu analysieren. Ein Register sammelt klinische Daten von Patientinnen und Patienten, um so den Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen und dadurch die Diagnosemöglichkeiten zu optimieren. Durch verschiedene Zellmodelle sollen die Krankheitsmechanismen aufgeklärt und mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien untersucht werden.

Der Forschungsverbund HiChol ist Teil der "translationsorientierten Verbundvorhaben im Bereich der Seltenen Erkrankungen“. In der vierten Förderphase zu Seltenen Erkrankungen werden insgesamt elf Verbünde über drei Jahre gefördert. Es werden deutschlandweite Expertisen zusammengeführt, die durch eine problemlösungsorientierte und interdisziplinäre Zusammenarbeit neue Erkenntnisse zu Seltenen Erkrankungen erarbeiten. Die Erforschung Seltener Erkrankungen verspricht auch modellhafte Erkenntnisse, die auf andere häufigere Erkrankungen übertragen werden können.

Teilprojekte

TP1: Next Generation Sequencing (NGS) Plattform, TP2: Analyse von Mutationen, TP4: Leber-Organoide, CP: Koordination und CR: Register

Förderkennzeichen: 01GM1904A
Gesamte Fördersumme: 1.356.269 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Verena Keitel-Anselmino
Adresse: Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf - Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum - Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

TP1: Next Generation Sequencing (NGS) Plattform, TP2: Analyse von Mutationen, TP4: Leber-Organoide, CP: Koordination und CR: Register

Cholestase bezeichnet eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Ursache einer Cholestase können Mutationen in verschiedenen Genen darstellen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet und umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen wie der Schwangerschaftscholestase bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern den sogenannten progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC) reicht. Letztere treten bei 1 von 50.000 Geburten auf und sind für 10-15% der angeborenen Störungen der Gallebildung verantwortlich. Die Auswirkungen der Gendefekte bewirken oftmals bereits im Säuglingsalter eine defekte Gallebildung und führen durch die damit verbundene kontinuierliche Schädigung der Leber zur Entwicklung einer Leberzirrhose, von Leberkrebs sowie zum Organversagen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe dar. Medikamentöse Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen fehlen. Ziel des Konsortiums ist das Identifizieren von Mutationen, die schwerwiegenden hereditären intrahepatischen Cholestasen zugrunde liegen. Außerdem sollen die Auswirkungen von gefundenen Mutationen auf den Krankheitsverlauf durch Etablierung eines Krankheitsregisters sowie durch Untersuchungen in Zellkultur, an leberzellartigen humanen Zellen und an Organoidkulturen aufgeklärt und kompensatorische Mechanismen identifiziert werden. Letztere sollen in diesen Modellsystemen auf ihre mögliche therapeutische Nutzbarkeit überprüft werden.

TP1: Next Generation Sequencing (NGS) Plattform und TP3: induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC)

Förderkennzeichen: 01GM1904B
Gesamte Fördersumme: 544.465 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Tobias Cantz
Adresse: Medizinische Hochschule Hannover - Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, OE 6810
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

TP1: Next Generation Sequencing (NGS) Plattform und TP3: induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC)

Cholestase bezeichnet eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Ursache einer Cholestase können Mutationen in verschiedenen Genen darstellen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet und umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen wie der Schwangerschaftscholestase bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern den sogenannten progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC) reicht. Letztere treten bei 1 von 50.000 Geburten auf und sind für 10-15% der angeborenen Störungen der Gallebildung verantwortlich. Die Auswirkungen der Gendefekte bewirken oftmals bereits im Säuglingsalter eine defekte Gallebildung und führen durch die damit verbundene kontinuierliche Schädigung der Leber zur Entwicklung einer Leberzirrhose, von Leberkrebs sowie zum Organversagen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe dar. Medikamentöse Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen fehlen. Ziel des Konsortiums ist das Identifizieren von Mutationen, die schwerwiegenden hereditären intrahepatischen Cholestasen zugrunde liegen. Außerdem sollen die Auswirkungen von gefundenen Mutationen auf den Krankheitsverlauf durch Etablierung eines Krankheitsregisters sowie durch Untersuchungen in Zellkultur, an leberzellartigen humanen Zellen und an Organoidkulturen aufgeklärt und kompensatorische Mechanismen identifiziert werden. In dem Vorhaben werden Patientenproben auf genetische Ursachen untersucht. Des Weiteren werden aus Zellen von Betroffenen Modellsysteme hergestellt, die die (Fehl-)Funktion der Zellen in der Leber und somit die Krankheitsursachen analysieren.