Verbund

ADDRess - Translationale Forschung für Personen mit DNA Reparaturdefekten

Erkrankungen mit gestörter DNA-Reparatur oder „Disorders with Abnormal DNA Response/Repair“ (DADDR) sind Erkrankungen, bei denen die Betroffenen ein massiv erhöhtes Krebsrisiko tragen. Zugleich reagieren sie extrem empfindlich auf herkömmliche Krebstherapien.

Das Ziel dieses Verbundes ist es, innerhalb eines klinisch-wissenschaftlichen Forschungsansatzes mithilfe von Patientenorganisationen, Ärzten diverser Disziplinen und Wissenschaftlern die medizinische und psychosoziale Versorgung, Krebsfrüherkennung, Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen bei Menschen mit DADDR zu verbessern. Dies geschieht zum einem durch den Aufbau einer web-basierten Infrastruktur mit Gesundheitsinformationen, therapeutischem Unterstützungsangebot und der Sammlung wissenschaftlicher Daten. Ebenfalls Ziel des Verbundprojektes ist es, die molekularen Ursachen von DADDRs aufzuklären und das so erworbene Wissen zu nutzen, um neue Therapiemöglichkeiten in verschiedenen Tier- und Zellmodellen zu untersuchen. Darüber hinaus soll die Krebsfrüherkennung mit bildgebenden Verfahren und verschiedenen Analysemethoden verbessert und eine psychosoziale Unterstützung für Patientinnen und Patienten angeboten werden.

Der Forschungsverbund ADDRess ist Teil der „translationsorientierten Verbundvorhaben im Bereich der Seltenen Erkrankungen“. In der vierten Förderphase zu Seltenen Erkrankungen werden insgesamt elf Verbünde über drei Jahre gefördert. Es werden deutschlandweit Expertisen zusammengeführt, die durch eine problemlösungsorientierte und interdisziplinäre Zusammenarbeit neue Erkenntnisse zu Seltenen Erkrankungen erarbeiten. Die Erforschung Seltener Erkrankungen verspricht auch modellhafte Erkenntnisse, die auf andere, häufigere Erkrankungen übertragen werden können.

Teilprojekte

Teilprojekt 1:Koordination; Teilprojekt 6: Klonale Evolution bei der Entwicklung hämatologischer Neoplasien; Teilprojekt 7: Klonale Evolution bei Patienten mit DAADR als Ausdruck

Förderkennzeichen: 01GM1909A
Gesamte Fördersumme: 749.246 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Christian Kratz
Adresse: Medizinische Hochschule Hannover - Abt. Kinderheilkunde IV - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Teilprojekt 1:Koordination; Teilprojekt 6: Klonale Evolution bei der Entwicklung hämatologischer Neoplasien; Teilprojekt 7: Klonale Evolution bei Patienten mit DAADR als Ausdruck

Das Ziel dieses Verbundes ist es, innerhalb eines klinisch-wissenschaftlichen Forschungsansatzes mit Hilfe von Patientenorganisationen, Ärzten diverser Disziplinen und Wissenschaftlern die medizinische und psychosoziale Versorgung, Krebsfrüherkennung, Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen bei Menschen mit Erkrankungen mit gestörter DNA-Reparatur oder Disorders with Abnormal DNA Response/Repair (DADDR) zu verbessern. DADDRs sind Erkrankungen, bei denen die Betroffenen unter einem massiv erhöhtem Krebsrisiko und einer extremen Empfindlichkeit gegenüber herkömmlichen Krebstherapien leiden. Der Verbund verfolgt folgende Ziele: 1) Bildung einer web-basierten Infrastruktur mit Gesundheitsinformationen, therapeutischem Unterstützungsangebot und Sammlung wissenschaftlicher Daten; 2) Aufklärung der molekularen Ursachen von DADDRs; 3) Verbesserung der psycho-sozialen Unterstützung in einer Evidenz-basierten Weise; 4) Optimierung der Krebsfrüherkennung mit bildgebenden Verfahren und pathologischen und genetischen Analysen; 5) Identifizierung neuer Zielstrukturen für die Krebstherapie und Verbesserung der Krebsdiagnose durch Untersuchung von Mutations- und Methylierungssignaturen in DADDR-assoziierten Neoplasien; und 6) Entwicklung prä-klinischer Modelle, um nach neuen Therapien für Menschen mit DADDR-assoziierten Neoplasien zu suchen, die in klinischen Studien geprüft werden können. Es wird erwartet, dass die hier vorgeschlagene Forschung in signifikanter Weise die Informationsweitergabe an Patienten und deren Behandler erleichtern wird und das Wissen über psychosoziale Bedürfnisse, die Krebsdiagnose, Früherkennung und Therapie verbessern wird. Das Vorhaben dient als Modellansatz für andere seltene Erkrankungen.

Teilprojekt 2: Genetische und funktionelle Untersuchungen

Förderkennzeichen: 01GM1909B
Gesamte Fördersumme: 205.607 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Reinhard Kalb
Adresse: Julius-Maximilians-Universität Würzburg - Fakultät für Biologie - Biozentrum - Institut für Humangenetik
Am Hubland
97074 Würzburg

Teilprojekt 2: Genetische und funktionelle Untersuchungen

Keimbahnmutationen in DNA Reparatur assoziierten Genen führen oftmals zu "Disorders with Abnormal DNA Damage Response/Repair (DADDR)". Dabei handelt es sich um genetische Erkrankungen, die mit einer klinischen Symptomatik und einem erhöhten Krebsrisiko einhergehen. Aufgrund des seltenen Auftretens (ca. 1:100.000 bezogen auf Lebendgeburten) ist der vorhandene Datensatz über Mutationen und den daraus resultierenden klinischen Implikationen sehr begrenzt. Ziel von TP2 ist die Aufklärung der molekularen Ursachen für diese Erkrankungen durch genetische, funktionelle und molekulare Untersuchungen, wobei der Schwerpunkt auf Fanconi-Anämie liegt. Im Rahmen der BMBF-Förderung für ADDR werden im Wesentlichen drei Bereiche untersucht. 1) Identifizierung und Charakterisierung der zugrunde liegenden Mutationen bei Patienten mit bestätigtem klinischen/zellulären Phänotyp, bei denen keine Mutationen in den bekannten Genen nachgewiesen wurden; 2) Funktionelle Überprüfung von Varianten unbekannter Signifikanz bezüglich einer Pathogenität; 3) Bildung von Kohorten von Patienten mit gleichem/ähnlichem Gendefekt für eine größere Studie mit Daten aus verschiedenen Teilprojekten.

Teilprojekt 5: Verbesserung der Früherkennung des Mundkrebses sowie seiner Vorstufen mittels mikroskopisch-zytologischer und genetischer Methoden bei Menschen mit Fanconi-Anämie

Förderkennzeichen: 01GM1909C
Gesamte Fördersumme: 163.376 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Martin Schramm
Adresse: Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf - Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät - Institut für Pathologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Teilprojekt 5: Verbesserung der Früherkennung des Mundkrebses sowie seiner Vorstufen mittels mikroskopisch-zytologischer und genetischer Methoden bei Menschen mit Fanconi-Anämie

Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine seltene angeborene Erkrankung mit deutschlandweit ca. 30 neuen Diagnosen pro Jahr und wenigen hundert Betroffenen. Die Erbinformation von FA-Patienten kann bei Schädigung nicht ausreichend repariert werden. FA-Patienten haben die Veranlagung, bösartige Tumoren verschiedener Organsysteme zu entwickeln. Im Vordergrund stehen dabei vor allem Mundhöhlenkarzinome ab dem 20. Lebensjahr. Daher sind für das Überleben der FA-Patienten die Vorsorge und eine frühe Erkennung essentiell. Aufgrund oft zahlreicher, ausgedehnter und auch wiederkehrender oraler Läsionen ist diese Vorsorge jedoch deutlich erschwert, da nicht jede verdächtige Stelle biopsiert werden kann. Bürstenabstriche der Mundschleimhaut stellen eine gute Alternative zur invasiven Biopsie dar. Seit 2006 besteht bereits ein multidisziplinäres Team aus Betroffenenvertretern, Zytopathologen und behandelnden Ärzten, welches bislang mehr als 2.400 Mundschleimhautabstriche von FA-Betroffenen mittels zytopathologischer Methoden auf das Vorliegen krebsverdächtiger Zellen untersuchen konnte. Ziel des Teilprojektes 5 ist die Verbesserung dieser Diagnostik durch Einsatz der Fluoreszenz in situ-Hybridisierung (FISH). Somit können suspekte Zellveränderungen, welche sich mikroskopisch nicht eindeutig als gut- oder bösartig klassifizieren lassen, durch Bestimmung genetischer Veränderungen weiter charakterisiert werden. Durch die Einführung der FISH wollen wir nicht nur die diagnostische Treffsicherheit erhöhen, sondern auch eine diagnostische Lücke bei nur geringer Zahl verdächtiger Zellen schließen. Dies kann dazu beitragen, invasive Biopsien auf die unbedingt notwendigen zu reduzieren.

Teilprojekt 3: Optimierung der Vorsorge

Förderkennzeichen: 01GM1909D
Gesamte Fördersumme: 270.651 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Sarah Schott
Adresse: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg - Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg - Frauenklinik
Im Neuenheimer Feld 440
69120 Heidelberg

Teilprojekt 3: Optimierung der Vorsorge

Das Li-Fraumeni-Syndrom geht mit einem Krebsrisiko von über 90% einher. Hierdurch werden physische und psychische Aspekte der Lebensqualität beeinträchtigt. Digitale Techniken ermöglichen neue Strategien zur Optimierung der Versorgung. Durch eine mobile App soll das Terminmanagement erleichtert und durch eine biopsychosoziale Online-Intervention die Bewältigung körperlicher oder psychischer Symptome unterstützt werden. Ziel ist es, eine personalisierte medizinische Begleitung unter Berücksichtigung psychosomatisch-psychosozialer Aspekte zu entwickeln und die Machbarkeit und Durchführbarkeit zu untersuchen. Zudem gilt es personalisierte, tumorspezifische Vor- und Nachsorgeprotokolle zu definieren, die in prospektiven Studien bewertet werden. Langfristig ist es das Ziel, Vorsorgestrategien auf Diagnose-, Bewältigungs- und organisatorischer Ebene für Betroffene mit genetischer Krebsprädisposition zu verbessern.

Teilprojekt 4: Personalisierte onkologische Bildgebungs- und Analyseplattform, Teilprojekt 8: Analyse molekularer Ursachen und Mutations-Muster, Teilprojekt 9: PDX-Modellentwicklung

Förderkennzeichen: 01GM1909E
Gesamte Fördersumme: 803.228 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Pfister
Adresse: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) - Abt. Pädiatrische Neuroonkologie (B062)
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Teilprojekt 4: Personalisierte onkologische Bildgebungs- und Analyseplattform, Teilprojekt 8: Analyse molekularer Ursachen und Mutations-Muster, Teilprojekt 9: PDX-Modellentwicklung

TP4: Bildgebende Früherkennung ist eine zentrale onkologische Früherkennungsstrategie für Patienten und Patientinnen mit Li-Fraumeni-Syndrom, welche eine dramatisch erhöhte Wahrscheinlichkeit aufweisen an einem bösartigen Tumor zu erkranken (~50% bis zum 30. Lebensjahr). Die bisherigen Bildgebungsstrategien sind nicht auf diese Patienten spezialisiert und summieren lediglich für andere Erkrankungen vorgesehene Standardverfahren. Dies führt zu einer Vielzahl von Untersuchungen pro Jahr, häufig mit signifikanter körperlicher (Röntgenstrahlung, gadoliniumhaltiges Kontrastmittel) und psychischer Belastung. Im Forschungsprojekt soll ein auf Li-Fraumeni-Patienten spezialisierter Bildgebungsansatz systemumfassend entwickelt werden, welcher auf einer multiparametrischen quantitativen Erfassung von Veränderungen des mikrostrukturellen Diffusionsverhaltens von Wassermolekülen im Körpergewebe mittels Magnetresonanztomographie (MRT) basiert. TP8: Das Hauptziel dieses Teilprojekts besteht darin, die zugrunde liegenden molekularen Ursachen und molekularen Muster von Tumoren zu untersuchen, die bei Personen mit Störungen mit DADDR (Abnormal DNA Damage Response) auftreten. Die Ergebnisse dieser molekularen Analysen werden dazu beitragen, geeignete Ziele für die Krebsbehandlung zu identifizieren und diese Informationen diagnostisch nutzbar zu machen. TP9: Die Hauptziele des Teilprojekts sind a) die Etablierung neuartiger, vom Patienten abgeleiteter Xenograft (PDX)-Modelle und b) die Erforschung neuartiger medikamentöser Ansätze zur Behandlung von DADDR. Optimale Behandlungen sollten sowohl wirksam sein (d. h. antitumorale Wirkungen haben) als auch nicht toxisch sein, was insbesondere bei Krankheiten, die a priori zu genotoxischem Stress neigen, schwer zu erreichen ist.