Ziel des Teilprojektes A5 ist die Identifizierung neuer angeborener Immundefekte mit Prädisposition zu schweren bakteriellen Infektionen auf genetischer, immunologischer und klinischer Ebene. In der Weiterentwicklung der Zielsetzung aus der vorherigen Förderperiode wird sich die Arbeit nicht nur auf Patienten mit invasiven, sondern auch auf Patienten mit schweren (=lebensbedrohlichen) bakteriellen Infektionen konzentrieren. Ein besonderer Fokus der Arbeit wird auf Patienten mit Erkrankungsbeginn in der Neonatalzeit, der Säuglings- und der Kleinkindzeit liegen. Die Arbeit baut auf einer Kohorte von mehr als 350 Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen auf, die seit 2008 an der Charité untersucht worden sind. Es werden nach einem Kandidatengenansatz diese Patienten weiterhin zunächst funktionell auf Defekte in Toll-like und Interleukin-1 Rezeptor abhängigen Signalwegen untersucht. Ausgewählte Patienten mit besonders ausgeprägter Infektionsanfälligkeit werden mit whole-exome Ansätzen hypothesenfrei untersucht. Eine deutschlandweite Kohorte von > 150 Kindern mit stattgehabter invasiver bakterieller Infektion wird zunächst immunologisch phänotpyisiert. Bei eindeutigen immunologischen Phänotypen erfolgt anschließend die gezielte Sequenzierung nach einem Kandidatengenansatz, ansonsten wir bei ausgewählten Patienten mit besonderss eindrücklichem klinischen Phänotpy (frühere Erkrankungsbeginn, rezidivierender Verlauf) ein whole exome sequencing durchgeführt. In einem Unterprojekt wird die pathophysiologische Relevant von anti-IL6 Antiköropern für die Entwicklung von invasiven bakteriellen Infektionen untersucht.