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Die Duchenne-Muskeldystrophie (MDX) ist die häufigste erbliche Muskelerkrankung im Kindesalter. Sie äußert sich durch einen fortschreitenden Muskelschwund (Atrophie), der neben den Skelettmuskeln auch die Atem- und Herzmuskulatur (Kardiomyopathie, MDC) betrifft. Hervorgerufen wird sie durch eine Mutation des Dystrophin-Gens auf dem X-Chromosom.

In diesem Vorhaben soll die MDC im Tiermodell (MDX-Maus) untersucht werden. Ähnlich wie beim Menschen fehlt dieser Maus das Dystrophin-Protein, wodurch sie die entsprechenden Symptome entwickelt. Ziel ist es, die Kardiale Funktion, den kardialen Stoffwechsel sowie die Muskelkraft während der Krankheitsentstehung genau zu charakterisieren und im zeitlichen Verlauf darzustellen. Weiterhin soll untersucht werden, wie ein spezieller Teil des Nervensystems, das Endocannabinoidsystem (ECS), die Entstehung der MDC beeinflusst. Basierend auf diesen Erkenntnissen soll in einem zweiten Schritt eine potentielle Therapie entwickelt werden.

Hierzu wird die MDX-Maus in regelmäßigen dreimonatigen Abständen untersucht. Die kardiale Funktion wird mittels Echokardiografie und invasiver Druckmessung bestimmt, der kardiale Stoffwechsel mittels isolierter Herzperfusion gemessen. Die mitochondriale Funktion, die Muskelkraft sowie verschiedene Parameter des ECS werden analysiert. Im Anschluss daran erfolgt die Gabe verschiedener ECS-Modulatoren und ihr Einfluss auf das Herz und den Skelettmuskel wird bestimmt. Das Ziel dieses Projektes ist es, den Erkrankungsmechanismus der Duchenne-Muskeldystrophie-assoziierten Kardiomyopathie aufzudecken und Therapieoptionen zu entwickeln.

Teilprojekte

Aufdeckung der Pathomechanismen der Duchenne-Muskeldystrophie-assoziierten Kardiomyopathie und Entwicklung möglicher Therapieoptionen durch Modulation des Endocannabinoidsystem

Förderkennzeichen: 01KL1909
Gesamte Fördersumme: 255.358 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Andrea Schrepper
Adresse: Universitätsklinikum Jena - Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie
Am Klinikum 1
07747 Jena

Aufdeckung der Pathomechanismen der Duchenne-Muskeldystrophie-assoziierten Kardiomyopathie und Entwicklung möglicher Therapieoptionen durch Modulation des Endocannabinoidsystem

Muskeldystrophie ist eine den Skelettmuskel sowie den Herzmuskel betreffende Krankheit, welche durch eine Mutation des Dystrophin-Gens auf dem X-Chromosom hervorgerufen wird. Eine spezielle Form ist die des Typs Duchenne. Die Duchenne-Muskeldystrophie-assoziierte Kardiomyopathie (MDC) soll im Tiermodell der MDX-Maus untersucht werden. Ähnlich wie beim Menschen fehlt dieser Maus das Dystrophinprotein und sie entwickelt einen pathologischen Phänotyp. Zu diesem Phänotyp gehört eine Atrophie der Skelettmuskulatur aber auch ein Abbau der Herzmuskelzellen und somit die Entstehung einer Kardiomyopathie. Die Entstehung der MDC soll in der transgenen MDX-Maus hinsichtlich kardialer Funktion, kardialem Stoffwechsel sowie Muskelkraft genau charakterisiert werden und ein zeitlicher Verlauf dargestellt werden. Weiterhin soll der Einfluss des Endocannabinoidsystem (ECS) auf die Entstehung der MDC untersucht werden. Anhand des Verlaufes und durch Kenntnis der Veränderungen im ECS soll im zweiten Schritt eine potentielle Therapie anhand einer Modulation des ECS entwickelt werden. Hierzu wird die MDX-Maus in regelmäßigen Abständen (Alter: 3, 6, 9, 12, 15, 18 Monate) untersucht. Es wird die kardiale Funktion mittels Echokardiografie und invasiver Druckmessung bestimmt, der kardiale Stoffwechsel mittels isolierter Herzperfusion gemessen, die mitochondriale Funktion bestimmt, die Muskelkraft gemessen sowie verschiedene Parameter des ECS bestimmt. Im Anschluss daran erfolgt die Gabe verschiedener ECS Modulatoren (Rezeptoragonisten bzw. -antagonisten, Cannabinoide) und es wird deren Einfluss auf das Herz und den Skelettmuskel bestimmt. Das Ziel dieses Projektes ist es, den Pathomechanismus der Duchenne-Muskeldystrophie-assoziierten Kardiomyopathie aufzudecken und eine potentielle Therapieoption zu entwickeln, welche den Weg für eine klinische Studie eröffnet.