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Als Atherosklerose wird eine fortschreitende Ablagerung von Fetten in der Innenwand der Blutgefäße bezeichnet. Durch diese Ablagerungen entstehen sogenannte Plaques, die das Gefäß verengen und den Blutfluss stören können. Atherosklerose ist eine häufige Ursache von kardiovaskulären Erkrankungen und kann zu unerwünschten kardiovaskulären Vorfällen (MACE) – beispielsweise zu Hirn- und Herzinfarkten – führen. Chronische Entzündungen begünstigen das Wachstum und die Destabilisierung der atherosklerotischen Plaques. Klinische Untersuchungen zeigen, dass die systemische Gabe von entzündungshemmenden Medikamenten zu einem Rückgang von MACE führt. Eine solche systemische Gabe führt allerdings auch dazu, dass das Immunsystem generell unterdrückt wird. Um dies zu vermeiden, müssten die Medikamente gezielter „vor Ort“ eigesetzt werden. Dafür ist jedoch ein besseres Verständnis des lokalen Entzündungsprozesses nötig.

In diesem Vorhaben werden spezifische Immunzellen (T-Zellen) und ihre Wechselwirkungen in humanen Plaques untersucht. Dafür setzen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hochmoderne Methoden ein, beispielsweise Massenzytometrie, optoakustische- und optische Nanoskopie sowie multiphotone Mikroskopie. So sollen schützende Signalwege erkannt und wenn möglich therapeutische Eingriffe entwickelt werden. Die Untersuchungen basieren auf der Beobachtung, dass CD8+ T-Zellen sich schnell in Läsionen ansammeln. Läsionen sind kleine Verletzungen in der Gefäßwand, an denen die Plaques entstehen können. Die CD8+ T-Zellen könnten daher als Transportmittel dienen, um Medikamente in die Läsion zu bringen. Zu diesem Zweck werden molekulare Transporter (Liposomen) eingesetzt, um das entzündungshemmende Rapamycin zu den Läsionen zu bringen. Diese Untersuchungen sollen ein gezieltes Eingreifen in die Entstehung und den Verlauf einer Atherosklerose ermöglichen.

Teilprojekte

Die lokale Immunmodulation von Atherosklerose mittels CD8+ T-Zell-basierter Nanomedizin

Förderkennzeichen: 01KL1908
Gesamte Fördersumme: 285.356 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: PhD Remco Megens
Adresse: Klinikum der Universität München, Campus Innenstadt, Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten
Pettenkoferstr. 9
80336 München

Die lokale Immunmodulation von Atherosklerose mittels CD8+ T-Zell-basierter Nanomedizin

Arteriosklerose ist ein grundlegendes Krankheitsbild von Kardiovaskulären Krankheiten und eine Hauptursache für unerwünschte kardiovaskuläre Vorfälle (MACE). Chronische Entzündungen treiben das Wachstum und die Destabilisierung der arteriosklerotischen Plaques voran. Klinische Versuche, die die systemische Verabreichung von entzündungshemmenden Medikamenten untersuchen, zeigen einen vielversprechenden Rückgang von MACE, im Austausch für eine systemische Unterdrückung des Immunsystems. Ein besseres Verständnis des lokalen Entzündungsprozesses in Läsionen und ein gezielter Einsatz von entzündungshemmenden Medikamenten, ermöglichen einen lokalen Eingriff ohne die systemische Unterdrückung des Immunsystems. Die Daten deuten darauf hin, das CD8+ T-Zellen sich innerhalb der arteriosklerotischen Läsion ansammeln, sich signifikant von deren Gegenstücken im Blutkreislauf unterscheiden und einen lokalen entzündungshemmenden Einfluss haben. Es werden hochmoderne Methoden verwendet, wie zum Beispiel Massenzytometrie, Optoakustische-, Optischen nanoskopie, und Multiphotonen Mikroskopie in humanen Plaques um CD8+ T-Zellen und ihre Wechselwirkung mit Schaumzellen zu untersuchen und ihre schützenden Signalwege zu erkennen, die einen therapeutischen Eingriff ermöglichen. Am wichtigsten ist dabei, dass die aktuellen Ergebnisse darauf hindeuten, das CD8+ T-Zellen sich schnell in der Läsion ansammeln. Daher wird beabsichtigt, CD8+ T-Zellen als Transportmittel, für das lokale Einbringen von Medikamenten in die Läsion zu verwenden, indem sie ex-vivo mit dem entzündungshemmenden Rapamycin beladen werden, das in Liposomen verkapselt wurde. Es wird davon ausgegangen, dass dieses Projekt neue mechanistische Einblicke in lokale Entzündungssignalwege gibt und neue, gezielte Strategien zur Bildgebung und Stabilisierung von arteriosklerotischen Läsionen durch pharmakologisches Eingreifen ermöglicht.