Klinische Studien mit hoher Relevanz für die Patientenversorgung

Die Colitis ulcerosa (CU) ist neben dem Morbus Crohn eine der Hauptformen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Es handelt sich um eine entzündliche Darmerkrankung mit systemischen Auswirkungen, die eine signifikante Morbidität und Mortalität bei Betroffenen bedingt. Die genauen Ursachen der CU sind noch nicht vollständig bekannt; eine kausale Therapie ist deshalb nicht etabliert. Aktuelle Forschungsergebnisse belegen, dass Störungen des intestinalen Mikrobioms, der Gesamtheit aller Mikroorganismen im Darm, mit einem Verlust der Diversität mit der Pathogenese verknüpft sind. Der fäkale Mikrobiomtransfer (FMT) ist eine hocheffektive Therapie der chronisch-rezidivierenden Clostridium difficile-Infektion (CDI); erste Ergebnisse zeigen, dass der Transfer eines Hochdruckfiltrates des intestinalen Mikrobioms von gesunden Spendern zu einer Normalisierung des Mikrobioms bei CDI-Patienten mit Normalisierung der Symptome führt. FRESCO ist eine randomisierte, prospektive, dreiarmige, doppelblinde Studie, die die Effektivität und Sicherheit eines Multi-Donor-Mikrobiom-Transfers bzw. eines Mikrobiom-Hochdruckfiltrat-Transfers im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit chronisch-aktiver Colitis ulcerosa überprüft. Der Transfer wird durch die orale Einnahme von tiefgefrorenen Kapseln als Langzeittherapie über 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Studienziel ist die klinische Remissionsrate nach 12 Wochen. Sekundäre Studienziele sind: steroidfreie komplette klinische Remission (mit endoskopisch nachgewiesener Abheilung), Kurz- und Langzeit-Sicherheitsdaten sowie die Veränderungen des intestinalen Mikrobioms und Viroms bei CU-Patienten. Alle Analysen werden als Intention-toTreat- und per-protokoll-Analysen durchgeführt und Unterschiede in den Remissionsraten zwischen den 3 Gruppen berechnet, um die Effektivität eines Langzeittransfers von fäkalem Mikrobioms bzw. des Mikrobiomfiltrates auszuweisen.

Diffuse Hirntumore gehören weiterhin zu den unheilbaren Erkrankungen mit erheblicher persönlicher und gesellschaftlicher Relevanz. In den letzten Jahren haben wissenschaftliche Untersuchungen zu einem besseren Verständnis der molekularen Besonderheiten dieser Erkrankung geführt. Einfache genetische Tests am Tumorgewebe erlauben die Unterteilung in prognostisch günstigere und ungünstigere Subgruppen. Das Studienvorhaben plant eine Behandlung von Patienten mit molekular günstiger diffuser hirneigener Tumorerkrankung (WHO Grad II und III-Gliome mit 1p und 19q Kodeletion). Die Standardtherapie für diese Patienten besteht seit kurzem aus einer kombinierten Radio-Chemo-Therapie. Diese Radio-Chemo-Therapie besteht aus einer Teilhirnbestrahlung und einer medikamentösen Behandlung mit Procarbazin, Lomustin und Vincristin. Die langjährige Erfahrung mit dieser aggressiven Therapie zeigt, dass die Effektivität für viele Patienten sehr gut ist, Nebenwirkungen den Nutzen der Patienten von dieser Therapie aber limitieren. Diese Nebenwirkungen bestehen aus relevanten neurokognitiven, funktionellen Lebensqualitätseinschränkungen durch die aggressive Therapie. Die aktuelle Studie, die über die Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) durchgeführt werden soll, plant die Fokussierung der Primärtherapie auf eine alkylierende Chemotherapie und eine Verzögerung der Radiotherapie oder anderer (z.B. immun-)therapeutischer Maßnahmen im Vergleich zur Standardtherapie. Hauptzielkriterium ist eine Verlängerung der Zeit ohne Progression und ohne die Lebensqualität und Funktion beeinträchtigende Einschränkungen. Zusätzlich wird diese Studie aufgrund der umfangreichen wissenschaftlichen Projekte wesentliche Erkenntnisse der biologischen Besonderheiten und der Weiterentwicklung der Therapie für diese Patientengruppe liefern.

Morbus Bechterew oder ankylosierende Spondylitis ist eine besondere Form von entzündlichem Rheuma. Sie kann zu Rücken- und Gelenkschmerzen sowie zu einer Versteifung der Wirbelsäule führen. Die Krankheitssymptome werden mit entzündungshemmenden Mitteln behandelt, wie etwa nicht-steroidalen Antirheumatika oder TNF-Blockern. Das Ziel des Vorhabens ist es, die Behandlung von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew) zu optimieren, um die Langzeitprognose dieser Erkrankung zu verbessern. In einer multizentrischen Studie werden zwei Behandlungsstrategien hinsichtlich der Verlangsamung der Progression von Strukturschäden (knöcherner Versteifung) in der Wirbelsäule verglichen: eine einfache Therapie mit dem TNF-Blocker Golimumab und eine Kombinationstherapie aus Golimumab und dem nicht-steroidalen Antirheumatikum Celecoxib. Insgesamt sollten 170 Patienten innerhalb von 18 Monaten an 21 Prüfzentren in Deutschland in die Studie eingeschlossen werden. Eingeschlossene Patienten werden zunächst für drei Monate mit Golimumab behandelt. Diejenigen, die nach drei Monaten ein gutes Ansprechen auf Golimumab zeigen, werden zufällig in eine von zwei Studiengruppen (Golimumab allein oder Golimumab plus Celecoxib) eingeteilt. Der primäre Endpunkt der Studie ist die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule in beiden Behandlungsgruppen nach zwei Jahren Therapie. In der Praxis werden nicht-steroidale Antirheumatika bei einer Behandlung mit TNF-Blockern oft abgesetzt, sodass die Effekte einer Kombinationstherapie bis jetzt nicht ausreichend untersucht sind. Es gibt Daten, die belegen, dass nicht-steroidale Antirheumatika nicht nur symptomatisch, sondern auch krankheitsmodifizierend durch die Hemmung der Knochenneubildung in der Wirbelsäule bei der ankylosierenden Spondylitis wirken können.

Unreife Atemregulation und Lungenfunktion führen bei sehr unreifen Frühgeborenen häufig zu Schwankungen der Sauerstoffsättigung im Blut und damit zu Schwankungen der Sauerstoffversorgung aller Organe. Beobachtungsstudien zeigen, dass die Häufigkeit und die Schwere von Schwankungen der Sauerstoffsättigung mit Häufigkeit bzw. Schweregrad der für Frühgeborene typischen Netzhaut-, Lungen-, und Darmerkrankungen sowie der Sterblichkeit assoziiert sind. Eine automatische Regelung des Sauerstoffanteils im Atemgas (FiO2-C) kann die Häufigkeit und die Schwere von Sauerstoffmangelzuständen vermindern. Die Sicherheit der langfristigen Anwendung dieser Technik ist, ebenso wie ihr Nutzen für die langfristige Entwicklung der Frühgeborenen noch unerforscht. Ziel des Vorhabens ist, Sicherheit und Auswirkung der FiO2-C-Technik bei sehr unreifen Frühgeborenen in einer randomisiert kontrollierten multizentrischen Studie zu prüfen, bevor durch deren Markteinführung Fakten ohne hinreichende Risiko-/Nutzenbewertung geschaffen wurden. Der Arbeitsplan umfasst alle erforderlichen Vorbereitungen zur Durchführung einer klinischen Studie nach höchsten internationalen Standards: Dies umfasst die Entwicklung von Studienprotokoll, Datenbank, Daten Management Plan, Statistischem Analyse Plan und Monitoring-Handbuch zur Sicherung höchster Datenqualität. Es müssen Studienzentren gewonnen werden, die gewährleisten, dass 2.340 sehr unreife Frühgeborene nach Zustimmung durch deren Eltern in die Studie eingeschlossen werden. Diese Frühgeborenen werden dann unter Einhaltung der Leitlinie zur Guten Klinischen Praxis und kontinuierlicher Überwachung der Patientensicherheit nach dem Zufallsprinzip zu einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: 1) konventionelle, d.h. allein manuelle Steuerung des Sauerstoffanteils im Atemgas oder 2) FiO2-C zusätzlich zur manuellen Steuerung. Die mittel- und langfristige Entwicklung aller Studienteilnehmer wird anhand standardisierter Zielkriterien erhoben.

Der unkomplizierte Harnwegsinfekt ist ein häufiges Krankheitsbild in der Hausarztpraxis. Nach hausärztlichen Leitlinien wird dieser üblicherweise antibiotisch behandelt. Aufgrund der zunehmenden Resistenzproblematik wird jedoch mehr und mehr gefordert, die Zahl der antibiotischen Verschreibungen gerade im hausärztlichen Bereich so weit als möglich zu reduzieren. Eine alternative Behandlungsmöglichkeit sind pflanzliche Medikamente mit Bärentraubenblätter (Uva ursi)-Extrakt. Die Wirksamkeit dieser Medikamente ist jedoch bislang noch nicht wissenschaftlich belegt. Ziel der geplanten klinischen Studie ist es, die Wirksamkeit von Bärentraubenblätter-Extrakt und dem Antibiotikum Fosfomycin bei unkompliziertem Harnwegsinfekt zu vergleichen. Konkret untersucht die Studie, ob in der Therapie des unkomplizierten Harnwegsinfektes durch eine Behandlung mit Bärentraubenblätter-Extrakt (Interventionsgruppe) im Vergleich zur sofortigen Behandlung mit dem Antibiotikum Fosfomycin (Kontrollgruppe) eine Reduktion des Antibiotikaverbrauchs ohne wesentliche Beeinträchtigung des Symptomverlaufs und der Komplikationsrate erreicht werden kann. Die Studie wird in ca. 36 verschiedenen Hausarzt-Praxen in Norddeutschland durchgeführt. Dabei sollen insgesamt 400 Patientinnen eingeschlossen werden. Sollte sich zeigen, dass Bärentraubenblätter-Extrakt eine Alternative zur antibiotischen Behandlung darstellt, stünde damit eine weitere nicht antibiotische und nicht rezeptpflichtige Therapiemöglichkeit für Frauen mit einem unkomplizierten Harnwegsinfekt zur Verfügung. Nicht erforderliche Antibiotikaverordnungen könnten dadurch weiter eingeschränkt werden.

Der Hörsturz ist ein weit verbreitetes Krankheitsbild. Dabei treten plötzlich und ohne erkennbare Ursache Hörprobleme auf, die typischerweise nur eins der beiden Ohren betreffen. Die Betroffenen hören dann deutlich schlechter oder fast gar nichts mehr. Hinzu kommen oftmals Ohrgeräusche ("Tinnitus") und Schwindel. Zur Behandlung des Hörsturzes werden zwar verschiedene Medikamente eingesetzt, deren Wirksamkeit jedoch bislang noch nicht wissenschaftlich belegt ist. Ziel des geplanten Vorhabens ist es, die Wirksamkeit und die Sicherheit der in der deutschen Leitlinie zur Behandlung des Hörsturzes empfohlenen Hochdosis-Steroidtherapie zu untersuchen. Die Studie wird über knapp fünf Jahre an ca. 50 verschiedenen Zentren durchgeführt. Dabei sollen insgesamt 312 Patientinnen und Patienten eingebunden werden. Diese erhalten in der dreiarmigen Studie über mehrere Tage entweder eine hohe Dosis Dexamethason (in Tablettenform) oder eine hohe bzw. eine niedrige Dosis Prednisolon als intravenöse Therapie oder in Tablettenform. An diese Behandlung schließt sich eine insgesamt sechsmonatige Nachbeobachtungsphase an. Über den gesamten Zeitraum sind immer wieder Untersuchungen geplant, bei denen die Hörfähigkeit der Patientinnen und Patienten bewertet wird. Die Ergebnisse sollen zum einen in die Leitlinie zum Hörsturz einfließen und somit einen Beitrag zur Verbesserung der Behandlung der Betroffenen leisten. Zum anderen könnten Mittel im Gesundheitswesen eingespart werden, da bei erfolgreichem Studienausgang die geeignetste Form der Steroidtherapie identifiziert und die sehr kostenintensiven Behandlungen mit Hörhilfen seltener benötigt würden.

Eine Knorpelverletzung verursacht sowohl während der Bewegung als auch im Ruhezustand Schmerzen und Schwellungen und stellt einen Risikofaktor für das spätere Auftreten einer Arthrose dar. Zur Behandlung dieser Knorpelverletzungen stehen zurzeit mehrere zuverlässige Operationsverfahren zur Verfügung. Ziel dieser klinischen Studie ist es daher, Erkenntnisse darüber zu erhalten, welches Verfahren die bestmögliche Behandlung für Patienten mit Knorpelverletzungen des Knies bietet. Im Rahmen dieser klinischen Studie soll ein etabliertes zweizeitiges Operationsverfahren (die Knorpelzelltransplantation) mit einem neuartigen einzeitigen Operationsverfahren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit verglichen werden. Patienten mit isoliertem Knorpelschaden werden im Rahmen der vorliegenden Studie mit einem aus Knochenmark während der operativen Versorgung gewonnenen Konzentrat aus mesenchymalen Vorläufern (Bone Marrow Stroma Cells) behandelt. Als Kontrollgruppe dient die bereits seit vielen Jahren etablierte Knorpelzelltransplantation. Diese Behandlung besteht im Gegensatz zur neuen Behandlung aus zwei getrennten Operationen zu unterschiedlichen Zeitpunkten: Nach Entnahme von Knorpelzellen im Rahmen einer Gelenkspiegelung werden diese in einem Labor expandiert und dann im Rahmen einer zweiten Operation transplantiert. Die Gruppenzuteilung erfolgt zufällig. Hauptzielkriterium der Studie ist das klinische Behandlungsergebnis nach 24 Monaten. Der Nachverfolgungszeitraum beträgt fünf Jahre.

Die chronische Infektion der Analregion mit Humanen Papillomviren (HPV) kann Analkrebsvorstufen (anale intraepitheliale Neoplasien (AIN)) verursachen, aus denen sich Analkarzinome (AC) entwickeln können. Bei HIV-positiven Patienten finden sich häufig HPV-induzierte AIN und im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein mehr als 30-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines AC. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung der AIN kann AC verhindern. Deshalb empfehlen Leitlinien für HIV-infizierte Patienten das Screening auf und die Therapie von AIN. Bisher wurden nur wenige klinische Studien zur Therapie der AIN bei HIV-Infizierten veröffentlicht. Eine weniger aufwendige, kostensparende Lokalbehandlung mit Trichloressigsäure (TCA) wäre, im Gegensatz zur Standardtherapie mittels Elektrokauterisation (ECA), auch in einer Arztpraxis ohne Spezialisierung und besondere technische Ausstattung möglich. Ziel der klinischen prospektiv 1:1 randomisierten TECAIN Studie ist die vergleichende Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der lokalen TCA-Behandlung mit der operativen ECA in maximal bis zu vier Behandlungssitzungen alle vier Wochen von histologisch gesicherten AIN bei 560 HIV-positiven Patienten nach deren Einwilligung zur Studienteilnahme in neun deutschen proktologischen Zentren, die jährlich etwa 1.850 HIV-Infizierte im Rahmen des Analkrebs-Screenings betreuen. Der Erfolg und die Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie wird vier und 24 Wochen nach der letzten Behandlung durch eine hochauflösende Anoskopie mit gezielten Probebiopsien beurteilt.

Das Glioblastom ist der häufigste hirneigene Tumor. Trotz kombinierter Therapie aus operativer Entfernung des Tumors, Strahlen- und Chemotherapie liegt das mediane Überleben neudiagnostizierter Patientinnen und Patienten bei 14,6 Monaten mit einer Zweijahresüberlebensrate von 27,2%. Die Impfung mit Dendritischen Zellen ist eine vielversprechende Form aktiver Immuntherapie. Sie zielt darauf ab, das Immunsystem der Erkrankten spezifisch gegen den Tumor zu aktivieren und so eine antitumorale Immunantwort zu induzieren, die letztlich zur Beseitigung der Tumorzellen führen soll. Beim Glioblastom liegen aus zahlreichen kleineren, unkontrollierten Studien ermutigende Ergebnisse vor, weshalb nun in einer multizentrischen, kontrollierten Studie an einem größeren Patientenkollektiv geprüft werden soll, ob die Impftherapie als Zusatz zur Standardtherapie das Überleben der Patientinnen und Patienten gegenüber der Standardtherapie alleine signifikant verbessern kann. Nach der Fertigstellung, Einreichung und Genehmigung des Studienprotokolls und Ethikantrags soll im Oktober 2015 mit der Rekrutierung der Patientinnen und Patienten begonnen werden, die Anfang 2018 abgeschlossen sein wird. Nach einer weiteren Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren, kann die abschließende Analyse der Studie, bei der neben dem Überleben auch das Nebenwirkungsprofil und die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten ausgewertet werden, bis Juli 2020 abgeschlossen werden. Immunologische Analysen werden die Rekrutierungs- und Nachbeobachtungszeit begleiten. Durch sie soll ein möglicher mechanistischer Zusammenhang zwischen antitumoraler Immunantwort und klinischem Ansprechen abgeklärt werden. Ferner soll geprüft werden, ob für das Ansprechen von Patientinnen und Patienten auf die Therapie prädiktive Parameter definiert und die Zielstrukturen der antitumoralen Immunantwort molekular identifiziert werden können.

Die akute Promyelozytenleukämie (APL) ist eine seltene Form der akuten myeloischen Leukämie mit spezifischen klinischen, morphologischen und genetischen Merkmalen. Trotz der zumeist erfolgreichen Erstbehandlung mit all-trans Retinsäure (ATRA) in Kombination mit Idarubicin (AIDA-Regime) erleiden etwa 20 % der APL-Patienten später ein Rezidiv. Zudem ist diese Behandlung mit erheblicher Toxizität assoziiert. Diese ist vor allem auf das erhöhte Infektionsrisiko als Folge der Myelosuppression zurückzuführen. In einer kürzlich von uns durchgeführten randomisierten klinischen Studie mit APL-Patienten ohne Hochrisikomerkmale (Leukozytenwert bei Diagnose = 10 GPt/l, APL0406), die mit einer Therapiekombination von Arsentrioxid (ATO) und ATRA behandelt wurden, ergab sich eine vergleichbare Überlebensrate mit deutlich verringerter Toxizität im Vergleich zur AIDA-basierenden Standardtherapie. Damit ist es erstmalig gelungen, eine Form der Leukämie ohne Chemotherapie zu heilen. Aufgrund dieser Ergebnisse planen wir eine randomisierte klinische Studie zur Behandlung von Patienten mit APL und Hochrisikomerkmalen (Leukozytenwert bei Diagnose > 10 GPt/l) mit einer ATO/ATRA-Kombination und nur niedrig-dosiertem Idarubicin im Vergleich zum aktuellen Standard mit Chemotherapie (AIDA). Es wird erwartet, dass der ATO/ATRA-Behandlungsarm weniger toxisch ist, dies zu einer geringeren behandlungsassoziierten Mortalität führt und sich somit auch die Lebensqualität im Vergleich zum klassischen AIDA-Regime verbessert. Diese klinische Prüfung wird als Europäische Intergroup Studie u.a. in Kooperation mit der italienischen GIMEMA Studiengruppe durchgeführt. Die Umsetzung der beantragten APOLLO-Studie unterteilt sich in drei Projektphasen (Vorbereitung, Datenerhebung/Studiendurchführung und Auswertung), die jeweils in drei bis zehn unterschiedliche Arbeitspakete aufgegliedert werden.

Bislang existiert für Kleinhirnerkrankungen keine allgemein akzeptierte, effektive Therapie. Bei Acetyl-DL-Leucin handelt es sich um eine modifizierte Aminosäure. Elektrophysiologische Messungen zeigten einen Effekt des Medikaments auf eine spezifische Gruppe von Nervenzellen, die im Gehirn für den Gleichgewichtssinn zuständig sind. Als möglicher Wirkmechanismus wird postuliert, dass durch Einlagerung in die Zellmembran eine Normalisierung der elektrischen Spannung über die Zellmembran erreicht wird. In einer eigenen Vorarbeit mit 13 Patienten, die Acetyl-DL-Leucin über jeweils eine Woche in einer Dosierung von 5 g täglich erhielten, zeigten sich positive Effekte im Hinblick auf die verwendeten Ataxie-Scores. Dabei zeigte sich eine Besserung der Ataxie-Symptome ohne wesentliche Nebenwirkungen und somit mit gutem Nutzen-Risiko-Profil. Diese Effekte sollen nun in einer placebokontrollierten Studie bestätigt und überprüft werden. Die in der geplanten Studie zu untersuchenden Patienten leiden allesamt an einer chronischen Erkrankung, welche langsam fortschreitet. Die geplante Studie dient dem Nachweis der Wirksamkeit der symptomatischen Therapie. Ein wesentliches Voranschreiten der Krankheit ist innerhalb der geplanten Studiendauer nicht zu erwarten, weshalb für die Studie ein Crossover-Design vorgesehen ist, wobei jeder Patient als eigene Kontrolle dient. Im Rahmen der Studie erhalten Patienten, auf welche die Einschlusskriterien zutreffen, in einem Cross-Over-Design placebokontrolliert Acetyl-DL-Leucin bzw. Placebo über jeweils sechs Wochen mit einer vierwöchigen "Auswasch-Phase". Untersucht werden als primäre Endpunkte die Ataxie-Scores (SARA, SCAFI) jeweils zu den Studienterminen. Sekundäre Endpunkte sind der Einfluss der Medikation auf die Lebensqualität sowie die Untersuchung der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter der Medikation im Vergleich zu Placebo.

Das Gilles de la Tourette-Syndrom (Tourette-Syndrom) ist eine chronisch verlaufende neuropsychiatrische Erkrankung, die durch motorische und vokale Tics gekennzeichnet ist, das heißt, plötzlich auftretende, schnelle Bewegungen einzelner Muskeln und Lautäußerungen oder das Aussprechen von Wörtern und Sätzen. Tics sind unwillkürlich und können allenfalls kurzzeitig unterdrückt werden. Sie führen oft zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Bisher galt die medikamentöse Behandlung von Tics als Therapie der 1. Wahl. Allerdings sind alle gebräuchlichen Substanzen nicht für diese Indikation zugelassen und rufen häufig erhebliche Nebenwirkungen hervor. Nachdem jüngst gezeigt werden konnte, dass eine Verhaltenstherapie mit "Comprehensive Behavioral Intervention for Tics (CBIT)" ebenfalls zu einer Tic-Reduktion von 30-40% führt, wird nunmehr - vor dem Einsatz von Medikamenten - zunächst eine Verhaltenstherapie empfohlen. Patienten in Deutschland haben allerdings kaum Zugang zu dieser wirksamen Behandlung, weil qualifizierte Therapeuten fehlen. Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass CBIT alternativ auch Intern-basiert (iCBIT) - völlig unabhängig von einem Therapeuten - erfolgreich angewendet werden kann. Sollte sich iCBIT als wirksam erweisen, stünde in Deutschland eine effektive Therapie für Patienten mit Tourette-Syndrom zur Verfügung, die jederzeit verfügbar wäre und zudem höchst kosteneffizient ist. Im Rahmen einer Deutschland weiten, multizentrischen (n=6), randomisierten, kontrollierten, einfach blinden Studie soll die Wirksamkeit von iCBIT im Vergleich zu einer internet-basierten Psychoedukation mit Entspannungstraining nachgewiesen werden. Das internet-basierte Therapieprogramm beinhaltet acht Therapiesitzungen über zehn Wochen analog dem ursprünglichen Therapiekonzept CBIT nach Woods et al. Innerhalb von 24 Monaten sollen 160 erwachsene Patienten mit Tourette-Syndrom und anderen chronischen Tic-Störungen in die Studie eingeschlossen werden.