Teilprojekt eines Verbundes

Arbeitspakete 1, 2, 3

Förderkennzeichen: 01GM1401
Fördersumme: 278.080 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Dr. Heike Heuer
Adresse: IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf GmbH
Auf'm Hennekamp 50
40225 Düsseldorf

Das Allan-Herndon-Dudley Syndrom stellt eine schwere Form der psychomotorischen Retardierung dar, die durch inaktivierende Mutationen im Monocarboxylat Transporter 8 (MCT8) Gen hervorgerufen wird. MCT8 ist ein hochspezifischer Thyroidhormon-Transporter, der die zelluläre Aufnahme von Thyroidhormonen vermittelt. Da Thyroidhormone für eine normale Gehirn-Entwicklung unerläßlich sind, ist zu vemuten, dass ein Fehlen von MCT8 zu einer Unterversorgung des Gehirns mit Thyroidhormonen führt. Die exakten molekularen und zellulären Veränderungen, die durch ein Fehlen von MCT8 hervorgerufen werden, sind jedoch noch weitgehend unverstanden. Im Rahmen des Forschungsvorhabens soll mit Hilfe von geeigneten Tiermodellen näher definiert werden, welche neuronalen Differenzierungsprozesse bei Abwesenheit von MCT8 beeinträchtigt sind. Zu diesem Zweck wurden MCT8-defiziente Maus- und Zebrafisch-Modelle entwickelt, die detailliert untersucht werden. Basierend auf diesen Ergebnissen soll bestimmt werden, in wie weit Substanzen mit Thyroidhormon-ähnlicher Wirkung in der Lage sind, die Gehirn-Entwicklung von MCT8-defizienten Mäusen und Zebrafischen zu normalisieren. Mit diesen Studien sollen Therapie-Ansätze für Patienten mit MCT8-Mutationen entwickelt werden. Kürzlich wurde ein neues Mct8-defizientes Maus-Modell entwickelt, welches sich durch einen ausgeprägten TH-Mangel im Zentralnervensystem auszeichnet. Es soll nun detailliert untersucht werden, zu welchen prä- beziehungsweise postnatalen Zeitpunkten welcher neuronale Differenzierungsprozess in diesem Maus-Modell anormal verläuft. Basierend auf diesen Ergebnissen soll dann in einem zweiten Schritt  untersucht werden, ob und in welchem Zeitfenster die Gabe von Thyroidhormon-ähnlichen Substanzen die Entstehung von neuronalen Schädigungen verhindern kann. Neben dem Maus-Modell sollen entsprechende Untersuchungen auch im MCT8-defizienten Zebrafisch durchgeführt werden.