Verbund

REPETOMICS - Genomische Instabilität von erweiterten DNA-Wiederholungen bei Chorea Huntington, Amyotropher Lateralsklerose und Frontotemporaler Demenz

Neurodegenerative Erkrankungen, die durch erweiterte DNA-Wiederholungen verursacht werden, sind schwere, lebensverkürzende Krankheiten, die zu den sogenannten Seltenen Erkrankungen gehören. Dazu zählen  Chorea Huntington sowie bestimmte Formen der Amyotrophen Lateralsklerose und der Frontotemporalen Demenz. Für die meisten dieser Erkrankungen stehen bisher ausschließlich Therapien zur Symptomlinderung zur Verfügung. Wie und warum bestimmte Zellen im Gehirn anfällig für diese Krankheiten werden, andere jedoch gesund bleiben, ist bisher unbekannt.

Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, neuartige Technologien anzuwenden, um die zellspezifische Toxizität der DNA-Wiederholungen sowohl in Modellsystemen als auch im menschlichen Gehirn zu untersuchen. Die hierdurch entstehenden Erkenntnisse sollen den Grundstein für zukünftige Therapieentwicklungen legen.

Im Verbund forschen Arbeitsgruppen aus sechs Ländern gemeinsam an der Lösung dieser Fragen. Mit der Fördermaßnahme wird das Ziel verfolgt, ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei der Therapie Seltener Erkrankungen ermöglicht werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen wären.

Teilprojekte

Teilprojekt DNA Instabilität

Förderkennzeichen: 01GM1916A
Gesamte Fördersumme: 430.789 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. G. Bernhard Landwehrmeyer
Adresse: Universität Ulm, Universitätsklinikum, Klinik für Neurologie
Oberer Eselsberg 45
89081 Ulm

Teilprojekt DNA Instabilität

Die Huntington-Krankheit und bestimmte Formen der amyotrophen Lateralsklerose und der frontotemporalen Demenz werden vererbt. Ihre genetische Grundursache ist die Erweiterung kurzer, sich wiederholender Abschnitte der DNA. Diese Erweiterungen sind instabil und treiben den Beginn und das Fortschreiten von Krankheiten voran. Wie und warum jedoch bestimmte Zellen im Gehirn anfällig für Krankheiten werden, während andere gesund bleiben, ist nicht bekannt. Im Vorhaben werden neuartige Technologien verwendet, um das Rätsel der zellspezifischen Toxizität auf Grund von DNA-Expansionen in Modellsystemen und im menschlichen Gehirn zu lösen.

Teilprojekt Transkriptomanalysen

Förderkennzeichen: 01GM1916B
Gesamte Fördersumme: 276.000 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Barbara Treutlein
Adresse: Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie
Deutscher Platz 6
04103 Leipzig

Teilprojekt Transkriptomanalysen

Neurodegenerative Erkrankungen (NDDs), die durch erweiterte DNA-Wiederholungen verursacht werden, sind schwere, lebensverkürzende Erkrankungen. Für die meisten dieser Erkrankungen stehen derzeit ausschließlich Therapien zur Symptomlinderung zur Verfügung. Wie und warum bestimmte Zellen im Gehirn anfällig für diese Krankheiten werden, andere jedoch gesund bleiben, ist bisher unbekannt. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, neuartige Technologien anzuwenden, um das Rätsel der zellspezifischen Wiederholungsexpansionstoxizität sowohl in Modellsystemen als auch im menschlichen Gehirn zu lösen. Es sollen insbesondere neuartige Einzelzell-Methoden eingesetzt werden, welche die zelluläre Heterogenität des Gehirns auf unvoreingenommene Weise charakterisieren und dadurch den differentiellen Effekt der Wiederholungsexpansion auf die unterschiedlichen Zelltypen erfassen können. Die hierdurch entstehenden grundlegenden Erkenntnisse sollen den Grundstein zur prospektiven Therapieentwicklung legen. Die Ziele von Partner 3 im REPETOMICS-Projekt umfassen die Einzellzell-transkriptomische Charakterisierung von Neuronen und Gliazellen aus Mausmodellen der Huntington-Krankheit (HD) sowie Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD). Weiterhin werden vergleichende Transkriptomanalysen von Zellkernen durchgeführt, welche aus postmortalem Gehirngewebe von HD bzw. ALS / FTD Patienten sowie gesunden Kontrollpatienten isoliert werden.