Verbund

Pharmakologischer Screen nach Wirkstoffen zur Behandlung von zerebralen kavernösen Malformationen (CCMCURE)

Bei zerebralen kavernösen Malformationen handelt es sich um erblich bedingte Missbildungen von Blutgefäßen, die im Gehirn oder Rückenmark vorkommen. Sie können Kopfschmerzen, Krampfanfälle oder Hirnblutungen auslösen, die sogar zum Tode führen können. Diese Fehlbildungen können häufig nicht operativ beseitigt werden, eine medikamentöse Therapie steht derzeit aber nicht zur Verfügung. In diesem Vorhaben sollen daher in enger Zusammenarbeit mit europäischen Partnern Wirkstoffe gesucht werden, die zukünftig als Medikamente bei den Betroffenen eingesetzt werden können. Dazu werden zunächst bei Fadenwürmern und Zebrafischen, die den krankheitsverursachenden genetischen Defekt besitzen, geeignete Wirkstoffe gesucht, die die Defekte unterdrücken können. Die aussichtsreichsten Wirkstoffe werden dann an Mäusen erprobt. In diesem Verbund arbeiten Arbeitsgruppen aus sechs Ländern gemeinsam an der Lösung der Forschungsfrage. Mit den Fördermaßnahmen wird das Ziel verfolgt, sich ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei der Diagnose und Therapie seltener Krankheiten ermöglicht werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen wären.

Teilprojekte

Abgeschlossen

Partner 1, Potsdam

Förderkennzeichen: 01GM1506A
Gesamte Fördersumme: 239.078 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Prof. Dr. Salim Seyfried
Adresse: Universität Potsdam, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät, Institut für Biochemie und Biologie
Karl-Liebknecht-Str. 24-25
14476 Potsdam

Partner 1, Potsdam

Gegenwärtig sind pharmakologischen Ansätze zur Prävention oder Behandlung von zerebralen kavernösen Malformationen (CCM) noch nicht verfügbar. Ein pharmakologischer Ansatz zur Behandlung dieser Gruppe von Erkrankungen wäre jedoch sehr wünschenswert, insbesondere für Patienten mit Läsionen im Bereich des Hirnstammes oder des Rückenmarkes, da solche Läsionen für die Neurochirurgie nicht zugänglich sind, was zu schweren Leiden oder sogar zum Tode des Patienten führen kann. Ziel dieses Konsortiums ist daher die Suche nach Wirkstoffen, welche die Ausbildung von zerebralen kavernösen Malformationen unterdrücken. Das transnationale Konsortium besteht aus Kollaborationsgruppen mit komplementären Tiermodellen. Die kanadischen Partner werden die größte Anzahl an Wirkstoffen im Tiermodell C. elegans umsetzen können. Die deutschen Partner werden den Zebrafischembryo einsetzen, um Wirkstoffe zu finden, welche kardiovaskuläre Defekte unterdrücken. Die französischen Kollaborationspartner werden schließlich die aussichtsreichsten Wirkstoffe in präklinischen Studien im Tiermodell Maus austesten. In diesem Tiermodell sollen auch mögliche Therapieansätze für die Anwendung von Wirkstoffen im Patienten ausgetestet werden. Dieser Screen wird vielleicht als ein erster proof-of-principle zeigen können, dass pharmakologische Ansätze zur Behandlung von CCM Erkrankungen möglich sind.

Abgeschlossen

Partner 2, Berlin

Förderkennzeichen: 01GM1506B
Gesamte Fördersumme: 86.872 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Jens Peter von Kries
Adresse: Forschungsverbund Berlin e.V., Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie
Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin

Partner 2, Berlin

Die Funktion unseres Gehirns wird durch eine engmaschige Versorgung mit Blutgefäßen sichergestellt die bei einigen Seltenen Krankheiten gestört ist. In Tiermodellen sollen Wirkstoffe und Mechanismen zur Krankheitsbekämpfung identifiziert werden. Es werden Mutante Stämme von Zebrafischen eingesetzt, die Mutationen in Genen aufweisen, die beim Menschen zu Gefäßmissbildungen und daraus resultierenden Krankheiten führen. Durch ein Grünfluoreszenz Protein kann die Entwicklung des Herzes mit dem Mikroskop verfolgt werden. Die Arbeitshypothese besteht in der Annahme, dass Wirkstoffe identifiziert werden können, die die Störungen der Gefäßmissbildungen aufheben können. Für einen Typ von Faktoren wurde bereits ein zugelassener Arzneimittelwirkstoff identifiziert. Eine einmalige Gabe des Wirkstoffes könnte die Blockade aufheben und zu Stammzellen führen, die anschließend permanent die fehlenden gesunden Zelltypen produzieren können. Diese Hypothese soll im Verlauf des Vorhabens geprüft werden. Für das Vorhaben werden Zebrafische verpaart und die Fischeier auf Mikrotiterplatten verteilt. Diese dienen dann für Wirkstoffsuchen mit automatisierten Mikroskopen (ArrayScan, Thermofisher) zur Charakterisierung der Herzentwicklung. Gesucht wird nach Wirkstoffen, die in den Mutanten eine normale Herzentwicklung bewirken. In Vorarbeiten konnten so Wirkstoffe identifiziert werden, die für ccm2 Mutanten eine normale Entwicklung bewirkten. In diesem Projekt sollen jetzt neben der Herzentwicklung auch kürzlich identifizierte Gefäßläsionen erfasst und quantifiziert werden.