Verbund

TREAT-AID

Teilprojekte

Neue Behandlungsmethoden bei autoinflammatorischen Erkrankungen

Förderkennzeichen: 01GM1504
Gesamte Fördersumme: 508.356 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Johannes Roth
Adresse: Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Institut für Immunologie
Röntgenstr. 21
48149 Münster

Neue Behandlungsmethoden bei autoinflammatorischen Erkrankungen

Die systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA) ist eine seltene, multifaktorielle, autoinflammatorische Erkrankung, die zu den schwersten chronischen Erkrankungen in der Kindheit zählt. Derzeit steht keine Behandlung zur Verfügung, die Patienten mit SJIA kurieren kann. Tread-Aid vereinigt Experten zu allen relevanten entzündlichen Mechanismen der SJIA sowie anerkannte klinische Partner mit dem Ziel, eine völlig neue Behandlungsstrategie für diese schwere Erkrankung zu entwickeln. Wir haben gezeigt, dass eine übermäßig hohe Expression der Alarmine S100A8 und S100A9 eine zentrale Rolle in der Pathogenese der SJIA spielt. Da die Freisetzung dieser Alarmine offensichtlich eine Schlüsselfunktion in der Pathogenese der SJIA einnimmt, ist die gezielte Blockade dieser Moleküle eine sehr viel versprechende Strategie, die entzündlichen Prozesse der SJIA in einem sehr frühen Stadium zu blockieren. Zusammenfassend haben wir eine einzigartige und sehr gut definierte molekulare Struktur für eine antientzündliche Therapie identifiziert, die hoch relevant in der SJIA ist und deren Angriffspunkt beschränkt ist auf lokale Entzündungsprozesse, wodurch das Risiko von systemischen Nebenwirkungen minimiert werden soll. Kürzlich konnten wir eine 15 Aminosäuren umfassende Peptidsequenz identifizieren, die für die TLR4-abhängige Aktivierung von Leukozyten durch diese S100-Moleküle verantwortlich ist. Wir werden therapeutische Antikörper generieren, die spezifisch die S100-TLR4-Interaktion inhibieren. Dieses umfasst die Entwicklung monoklonaler Antikörper sowie die Antigenspezifitätskontrolle . Es folgt die funktionelle Charakterisierung blockierender Antikörper mit Hilfe eines eigens entwickelten TLR4-S100-Bindungsassays. Treat-Aid verfügt über eine einzigartige Zusammenstellung von zellulären Modellen und Tiermodellen zur Pathogenese der SJIA, um die Effektivität therapeutischer Antikörper zu analysieren.

Immunotherapie von familiären Prion-Erkrankungen

Förderkennzeichen: 01GM1503
Gesamte Fördersumme: 317.132 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Dr. Thorsten Lührs
Adresse: Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum Laboratoriumsmedizin, Abt. Virologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Immunotherapie von familiären Prion-Erkrankungen

Familiäre Prion-Erkrankungen sind seltene neurodegenerative Erkrankungen, die Individuen in der Blüte ihres Leben betrifft, und für die es keine Therapie außer Palliation gibt. Das primäre Ziel des Konsortiums (E-Rare – PrionImmunity) ist die Entwicklung und Bereitstellung hocheffektiver Immunotherapeutika gegen Prionen. In diesem Projektteil wird das Ziel verfolgt, eine vollständige Kartierung von Epitopen auf der Oberfläche des Prionproteins durch Kristallisationsscreening und hochauflösende 3D Strukturbestimmung mit Röntgenkristallographie zu erreichen. Dies wird es ermöglichen, die Struktur-Funktions-Beziehungen zu entziffern, welche die durch PrP vermittelten physiologischen Effekte von bereits existierenden und neuartigen anti-PrP monoklonalen Antikörpern bestimmen. Es ist das Ziel, den zugrundeliegenden Mechanismus des therapeutischen Nutzens von anti-PrP Antikörpern aufzuklären. Die Tätigkeit in diesem Teilprojekt des E-Rare-2-PrionImmunity Konsortiums ist auf die Bestimmung von 3D-Strukturen von anti-PrP-Fv-Fragmenten in Anwesenheit und Abwesenheit des Prion Proteins (PrP) ausgerichtet. Es ist das übergeordnete Ziel, hochaufgelöste Strukturen zur erhalten, um darauf aufbauend physiologische und therapeutische Effekte einzelner Antikörper zu verstehen. Der detailierte Vergleich von POM:PrP und anderen Fv:PrP Komplexen sollen strukturbasierte Hypothesen für deren neuroprotektiven oder neurotoxischen Effekte liefern. Der Vergleich der strukturellen und dynamischen Veränderungen des PrP in den Komplexen wird eine Arbeitshypothese liefern, um mit maximaler Effizienz weitere Fv-Fragmente für die Strukturuntersuchung auszuwählen. Im einzelnen sind die folgenden Arbeitspackete geplant: Arbeitspaket 4.1: Die Bestimmung der 3D Struktur-Funktionskorrelation von  POM anti PrP-Antikörpern. Arbeitspaket 4.2: Bestimmung der 3D Struktur-Funktions-Korrelation neuer POM anti PrP Antikörper. Arbeitspaket 4.3: Bestimmung der PrP-Seeding Inhibition durch Fv-Fragmente.