Verbund

MAXOMOD - Multi-omische Analyse axono-synaptischer Degeneration bei Motoneuronerkrankungen - Koordination, Biomaterialien und Biomarker

Motoneuronerkrankungen wie die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind seltene neurodegenerative Erkrankungen mit schlechter Prognose und unzureichenden Therapieoptionen. Patientinnen und Patienten mit ALS entwickeln im Verlauf eine zunehmende Muskelschwäche, die bei Verlust der Lungenfunktion letztendlich zum Tod führt. Bestehende Therapieoptionen behandeln nur die Symptome der Erkrankung und können den Verlauf der Neurodegeneration kaum beeinflussen. Es besteht daher Forschungsbedarf, damit neue Therapien in der Behandlung von Motoneuronerkrankungen ankommen.

Ziel des Verbundes ist die Entwicklung von neuen Therapiestrategien sowie Biomarkern, die eine frühzeitige Diagnose der Erkrankung ermöglichen. Dazu sollen neue molekulare Ziele identifiziert werden, die als möglicher Angriffspunkt für medikamentöse Therapien dienen könnten.

Im Verbund arbeiten Arbeitsgruppen aus sechs Ländern gemeinsam an der Lösung der Forschungsfrage. Mit den Fördermaßnahmen wird das Ziel verfolgt, ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei der Therapie seltener Krankheiten ermöglicht werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen wären.

Teilprojekte

Teilprojekt 1

Förderkennzeichen: 01GM1917A
Gesamte Fördersumme: 505.348 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Paul Lingor
Adresse: Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München - Neurologische Klinik und Poliklinik
Ismaninger Str. 22
81675 München

Teilprojekt 1

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung mit einer schlechten Prognose und insuffizienten therapeutischen Optionen. Die Diagnose basiert auf klinischen Kriterien und erfolgt nach wie vor spät im Verlauf der Erkrankung. Hier könnten Biomarker aus Körperflüssigkeiten eine frühere Diagnose erleichtern. Eines der frühesten Ereignisse bei der Krankheitsentwicklung ist die Degeneration von Synapsen und distalen axonalen Segmenten. Eine bessere molekulare Charakterisierung dieses degenerativen Vorgangs könnte dazu beitragen, neue und effizientere Therapien sowie neue diagnostische Biomarker zu entwickeln. Da RNA-Metabolismus eine wichtige Rolle in der Pathogenese der ALS spielt, reicht allein eine proteinbasierte Analyse nicht aus, um krankheitsrelevante Mechanismen ausreichend zu charakterisieren. Das internationale Konsortium aus sieben etablierten Forschungslaboren wird verschiedene -omik-Methoden in einem translationalen Ansatz nutzen: molekulare Ziele werden identifiziert und validiert, die neue therapeutische Strategien eröffnen und/oder als Biomarker für eine frühere Diagnose der ALS infrage kommen werden.

Teilprojekt 2

Förderkennzeichen: 01GM1917B
Gesamte Fördersumme: 258.628 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Bonn
Adresse: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf - Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH)
Falkenried 94
20251 Hamburg

Teilprojekt 2

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Motoneuronstörung mit schlechter Prognose und unzureichenden therapeutischen Möglichkeiten. Die Diagnose basiert auf klinischen Kriterien und tritt relativ spät auf. Hier sind auf Körperflüssigkeiten basierende Biomarker erforderlich, die eine frühere Diagnose ermöglichen. Eines der frühesten Ereignisse in der Krankheitsentwicklung ist die Degeneration der Synapsen und der distalen axonalen Segmente. Eine bessere molekulare Charakterisierung dieses Prozesses könnte zur Entwicklung neuartiger und effizienterer Therapien sowie neuer diagnostischer Biomarker führen. Gut charakterisierte Proben von menschlichem Gewebe und Liquor werden analysiert und mit Gewebe aus transgenen ALS-Mausmodellen verglichen. Da der RNA-Metabolismus eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von ALS spielt, reicht ein Ansatz auf Proteinbasis nicht aus, um krankheitsrelevante Mechanismen umfassend zu charakterisieren. Daten aus Genomik, Transcriptomik, MicroRNAomik, Proteomik und Metabolomi werden generiert, gefolgt von multivariater semantischer Datenintegration, um neue Mechanismen und Biomarker im Zusammenhang mit axonosynaptischer Pathologie zu identifizieren. Die Daten werden anderen Forschern auf der FAIR-ALS-Plattform zur Verfügung gestellt. Diese neuen molekularen Ziele werden in vitro (z.B. iPSC-Kulturen), in vivo (z. B. ALS Mausmodelle) sowie in Liquor von ALS-Patienten aus einer klinischen Testkohorte validiert. Für die Validierung therapeutischer Ziele wird eine Bibliothek mit kleinen Molekülen mit bekannten und experimentellen pharmakologischen Verbindungen eines großen Pharmaunternehmens zur Verfügung stehen. Das internationale Konsortium wird durch ein translationales Konzept multiple -omik-Methoden nutzen, um molekulare Ziele zu identifizieren und validieren, die neue therapeutische Wege eröffnen und als Biomarker für die frühe Diagnose von ALS fungieren.